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研究背景肝癌(livercancer)是人类常见的肿瘤之一,具有高度的侵袭性和转移性,发病率和死亡率均居高不下。其中肝细胞肝癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)是肝癌中最常见的类型。虽然当前对肝癌的诊断与治疗已经取得很大进步,但是由于其发生转移早和易复发,晚期肝癌的治疗仍然面临巨大挑战。所以,急需对HCC发生发展的分子机制进行深入探索,寻找新型、有效的药物治疗靶点并进行临床转化,提高肝细胞肝癌的早期诊断率,改善肝癌患者的预后。环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cyclic GMP-AMP synthase,cGAS)可以通过识别外源双链DNA和细胞自身双链DNA从而催化第二信使环鸟苷酸-腺苷酸(cGAMP)的产生,最终诱导I型干扰素和免疫因子介导的免疫反应。既往研究表明cGAS及其下游效应分子干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon gene,STING)在肿瘤进展中发挥日益重要的作用。cGAS-STING信号通路的异常激活参与皮肤肿瘤、乳腺癌以及结直肠癌的发生发展。而近期的研究发现cGAS可以通过核转位促进肿瘤的增殖,提示其在肿瘤增殖及免疫过程发挥重要作用。然而,cGAS在HCC中的表达以及潜在分子机制仍然是未知的。目的本课题拟基于公共数据库联合组织芯片免疫组织化学染色,分析cGAS在人类常见实体肿瘤中的表达情况,着重分析其在肝癌组织中的表达水平及其临床意义,并探讨cGAS对肝癌细胞系生物学行为的影响。方法1.联合TCGA和GTEx数据库分析cGAS在泛癌组织和相应正常组织中的表达情况;基于TMA免疫组化染色分析,从蛋白水平验证cGAS在泛癌组织和癌旁组织中的表达情况;2.利用TCGA-LIHC数据集分析cGAS在肝癌中表达情况,进一步通过免疫组化及western blot在肝癌组织样本中验证其蛋白表达水平;并分析cGAS的表达与肝癌患者临床预后的关系;3.通过基因沉默技术分析cGAS对肝癌细胞系增殖、迁移及侵袭能力的影响;4.通过生物信息学分析预测cGAS在肝癌中发挥作用的潜在分子机制;5.数据统计学分析基于R语言、Graph Pad Prism 8.0和SPSS 23.0软件。所有数据均以Mean±SD来表示。采用Kaplan-Meier方法绘制cGAS表达与患者预后的生存曲线图并进行log-rank检验。两组数据间的比较应用两独立样本t检验。P<0.05被认为有统计学意义,α=0.05作为检验水准。结果1.cGAS在多种人类常见肿瘤组织中的表达存在明显差异。2.与癌旁组织相比,cGAS mRNA和蛋白表达水平在肝癌组织中显著升高,差异具有统计学意义。且高表达cGAS的肝癌患者生存时间要比低表达cGAS的肝癌患者明显缩短。3.沉默cGAS,肝癌细胞系增殖能力明显降低,迁移及侵袭能力下降。4.生物信息学分析显示在肝癌组织中,cGAS表达与DNA修复、免疫炎症相关通路及淋巴细胞浸润密切相关。结论1.cGAS在人类常见肿瘤中存在显著异常的表达谱。2.cGAS在肝癌组织中高表达并且与肝癌患者的恶性表型以及不良预后显著相关,有望成为一个新型的肝癌早期诊断生物标志物和治疗的靶点。3.cGAS高表达促进肝癌细胞系增殖与转移能力。4.cGAS可能参与肝癌免疫炎症反应及DNA修复过程。