抑郁障碍是以抑郁心境和快感缺失为核心症状的高发功能致残性精神疾病,预计到2030年将成为全球第一大负担疾病。伴有严重快感缺失症状的抑郁障碍患者,往往病程更长、自杀风险更高、社会功能缺损更严重。目前一线抗抑郁药物治疗快感缺失效果不佳,而阐明快感缺失的神经机制是明确治疗靶点、提高治疗反应性的关键。关于快感缺失症状和抑郁症的关系,主要分为两种取向:（1）特质取向;（2）状态取向。特质性快感缺失被视为抑郁症的易感因素,而状态性快感缺失被视为抑郁症的前驱或者早期症状。快感缺失和多巴胺（DA）奖赏系统功能缺陷密切相关。基于奖赏成分模型,快感缺失可以分为体验（“喜好”）、动机（“想要”）和学习缺陷三个成分,相应地操作化定义为“追求、体验和/或习得愉悦感的能力缺陷”。快感缺失的传统测量主要关注奖赏体验,而不是奖赏动机和学习成分。以往行为学和神经科学证据提示了抑郁症的奖赏体验、动机和学习缺陷,然而尚存在以下问题:（1）在奖赏缺陷测量方面,主要是对诊断类别（抑郁症）进行症状测量,而不是对维度构念（奖赏加工）进行成分测量,且主要反映奖赏体验缺陷,因此对于奖赏成分缺陷的测量敏感性不足,未能明确奖赏缺陷成分和快感缺失症状之间的关系。基于研究领域准则（RDoC）,可以将快感缺失看作由不同层次分析单元（如神经元及其通路、生理学、行为和自我报告等）的测量指标所体现的潜变量,因此可以对奖赏测量指标进行因素分析,提取奖赏成分,并建立机器学习分类模型筛选能够预测抑郁和快感缺失症状的奖赏测量指标,从而提高对快感缺失测量的敏感性和特异性。（2）在奖赏缺陷的神经机制方面,以往分别用快感假说、诱因显著性假说和奖赏估计误差解释奖赏体验、动机和学习的计算神经机制,最有解释深度的是针对多巴胺神经元相位（phasic）信号提出的奖赏估计误差假说。光遗传学结合神经成像等证据表明,mPFC-VTA-纹状体通路参与快感缺失行为表型的形成机制,对人类被试的影像学研究也发现该通路的模型无关估计误差信号异常,并提出多巴胺接收端（纹状体）缺陷假说,然而该假说没有考虑纹状体不同亚区的功能分离,即尾状核和壳核分别参与目标指向性和习惯性行动,且编码不同类型的RPE信号;同时行为学证据提示抑郁症状个体存在目标指向性行动缺陷,二者共同提示mPFC-VTA-纹状体通路多巴胺神经元可能存在模型无关和基于模型RPE信号的异常,有必要考察不同亚区的奖赏估计误差异常模式,从而揭示快感缺失奖赏学习缺陷的计算神经机制。为了明确奖赏测量,考察抑郁症快感缺失的奖赏缺陷行为学特点和神经机制,开展如下研究:（1）在测量方面,基于RDoC维度（dimensional）研究取向,对奖赏测量指标进行因素分析,提取其共同成分,从而证实奖赏成分模型,通过考察不同奖赏成分对于抑郁和快感缺失症状的分类和预测作用,筛选能够区分抑郁症和高快感缺失症状的高敏感性和特异性奖赏测量指标。（2）在机制方面,基于传统的诊断类别（diagnostic categorical）研究取向,采用计算建模结合脑功能成像技术,考察抑郁症快感缺失的奖赏缺陷计算神经机制。本研究对阐明抑郁症快感缺失奖赏缺陷的行为学特点和脑机制具有科学意义,对抑郁症快感缺失的早期识别和寻找有效干预靶点具有重要的临床意义。对象和方法:研究一:随机选取224例健康被试和49例抑郁症组被试,其中41例健康被试作为和抑郁症组性别和年龄匹配的健康对照组。采用时间性快感体验量表（TEPS）、贝克抑郁量表（BDI）、心境和焦虑症状问卷快感缺失抑郁分量表（MASQ＿AD）、应激感受量表（PSS）测量个体的奖赏体验缺陷、抑郁和快感缺失症状以及应激程度,采用两阶段马尔科夫奖赏决策任务测量个体的奖赏学习缺陷。然后采用主成分分析方法,提取出奖赏测量成分,证实奖赏测量的可靠性和有效性。（1）通过聚合效度和构念效度分析,明确不同奖赏测量之间的关系,以及奖赏成分模型的因素构成;（2）通过区分效度分析,明确奖赏测量是否能够有效区分抑郁症或高快感缺失症状的正常个体;（3）通过预测效度分析,明确奖赏测量能否预测一年后的抑郁症状;（4）通过重测信度分析,明确奖赏测量（奖赏学习）是否具有跨时间的稳定性;（5）选取奖赏成分测量作为训练特征,采用机器学习算法筛选能够准确区分抑郁症和高快感缺失症状正常个体的单一最优奖赏特征和最优奖赏特征组合;（6）对奖赏体验、动机和学习成分进行中介效应分析,考察不同奖赏成分之间的关系。研究二:随机选取41例健康对照组和49例抑郁症组被试,两组被试性别和年龄匹配。采用时间性快感体验量表（TEPS）、贝克抑郁量表（BDI）、心境和焦虑症状问卷快感缺失抑郁分量表（MASQ＿AD）、应激感受量表（PSS）测量个体的奖赏体验缺陷、抑郁和快感缺失症状以及应激程度,采用两阶段马尔科夫奖赏决策任务测量抑郁症患者的奖赏学习缺陷,考察应激是否通过奖赏学习缺陷影响抑郁和快感缺失症状,从而证实抑郁症的应激-奖赏学习缺陷模型。研究三:随机选取21例健康对照组和19例抑郁症组被试,两组被试性别和年龄匹配。采用时间性快感体验量表（TEPS）、贝克抑郁量表（BDI）、心境和焦虑症状问卷快感缺失抑郁分量表（MASQ＿AD）、应激感受量表（PSS）测量个体的奖赏体验缺陷、抑郁和快感缺失症状以及应激程度,采用两阶段马尔科夫奖赏决策任务结合计算建模考察抑郁症患者奖赏学习缺陷的计算机制,采用基于模型的脑功能成像方法,考察抑郁症奖赏学习缺陷的计算神经机制,证实mPFC-VTA-纹状体通路估计误差信号异常在奖赏学习缺陷中的作用。结果:1.奖赏成分的测量学特征分析（1）在重测信度方面,（1）基于模型的奖赏学习成分两次测量的相关性显著（r=0.263,P=0.046）,（2）模型无关的奖赏学习成分两次测量的相关性不显著（r=0.112,P=0.240）。（2）在聚合效度方面,奖赏体验和模型无关的奖赏学习（r=0.124,P=0.034）、行为激活（r=0.595,P<0.001）指标呈现显著正相关;基于模型和模型无关的奖赏学习指标呈现显著正相关（r=0.417,P<0.001）。（3）在构念效度方面,奖赏的测量指标可以提取为奖赏体验、奖赏学习和奖赏动机三个成分,累积可解释的变异量为66.781%。将行为抑制纳入主成分分析,奖赏的测量指标可以提取为奖赏体验、奖赏动机、奖赏学习和行为抑制四个成分,累积可解释的变异量为71.245%,证实了行为抑制独立于奖赏系统。（4）将基于模型和模型无关的损失学习纳入主成分分析,奖赏的测量指标可以提取为奖赏体验、损失学习、奖赏学习和行为抑制四个成分,累积可解释的变异量为81.176%,证实了损失学习和行为抑制独立于奖赏系统。（4）在区分效度方面,（1）正常组和抑郁症组的期待性快感（AP）、消费性快感（CP）、行为激活（BAS）和基于模型的奖赏学习（MB-RL）指标差异具有统计学意义（Ps<0.05）;（2）不同快感缺失症状个体的期待性快感（AP）、消费性快感（CP）、行为激活（BAS）和行为抑制（BIS）指标差异具有统计学意义（Ps<0.05）,外显诱因显著性（t=-1.652,P=0.105）和内隐诱因显著性（t=-0.193,P=0.848）差异不具有统计学意义;（3）有抑郁症状（BDI得分>4）和无抑郁症状（BDI得分≤4）个体的奖赏测量包括期待性快感（AP）、消费性快感（CP）和行为激活（BAS）指标差异具有统计学意义（Ps<0.05）。（5）在预测效度方面,（1）基于模型的奖赏学习能够正向预测当时的抑郁症状（r=0.149,n=202,P=0.017）以及一年后的抑郁人格（r=0.236,n=202,P=0.032）;（2）模型无关的奖赏学习能够反向预测当时的快感缺失症状（r=-0.126,n=202,P=0.037）。2.基于奖赏成分特征和机器学习的抑郁症分类模型基于奖赏成分模型和区分效度,奖赏体验、动机和学习测量被纳入奖赏成分特征,结合逻辑斯蒂回归（LR）、支持向量机（SVM）、K近邻（KNN）、决策树（DT）、二次判别分析（QDA）和自适应增强（Adaboost）等7种机器学习算法,对抑郁症患者和健康对照组被试的上述特征进行分类,最终确定能有效识别抑郁症的单一最优特征及特征组合,并和全特征分析的结果进行比较。（1）基于奖赏成分特征和机器学习的抑郁症分类模型。从单一最优特征来看,转换类型（基于模型奖赏学习的成分之一）对抑郁症和健康对照组具有最优的分类识别效果,逻辑斯蒂回归（LR）作为预测抑郁症的最优模型（SN=0.907,SP=0.951）。从最优特征组合来看,期待性快感（AP）、和基于模型的奖赏学习（MB-RL）对抑郁症和健康对照组具有最优的分类识别效果,朴素贝叶斯（NB）作为预测抑郁症的最优模型（SN=0.930,SP=1）。（2）基于奖赏成分特征和机器学习的快感缺失症状分类模型。从单一最优特征来看,期待性快感（AP）对高低快感缺失个体具有最优的分类识别效果,逻辑斯蒂回归（LR）作为预测快感缺失症状的最优模型（SN=0.897,SP=0.542）。从最优特征组合来看,抑郁症状（BDI）、期待性快感（AP）和行为驱力（Drive）对高低快感缺失个体具有最优的分类识别效果,决策树（DT）作为预测快感缺失症状的最优模型（SN=0.832,SP=0.860）。3.奖赏动机-学习-体验中介效应模型中介效应模型分析显示,奖赏动机（内隐动机和外显动机）通过奖赏学习（基于模型和模型无关学习）影响奖赏体验（行为激活、期待性快感和消费性快感）（χ2=10.664,df=11,P=0.472,RMSEA=0）。4.抑郁症的应激-奖赏学习缺陷模型（1）对被试分组、奖赏结果和转换类型的逻辑斯蒂回归分析表明,被试分组的主效应,以及被试分组和转换类型的交互作用具有显著性（Ps<0.05）。提示抑郁症患者存在奖赏学习缺陷。（2）以应激作为自变量,抑郁症状作为因变量,基于模型/模型无关的强化学习作为中介变量,发现:（1）对于正常被试而言,应激可以通过基于模型的强化学习（β=19.15,SE=8.94,P=0.03,95%CI=1.54～36.76）影响抑郁症状;（2）对于抑郁症患者而言,应激可以通过基于模型（β=-211.56,SE=91.85,P=0.03,95%CI=-397.34～-25.77）和模型无关（β=-37.73,SE=16.64,P=0.03,95%CI=-71.38～-4.08）的强化学习影响快感缺失症状。5.抑郁症奖赏学习缺陷的计算神经机制（1）抑郁症组第二阶段的学习速率（α2）、强化资格迹（λ）、强化学习权重（ω）以及坚持参数（p）均低于健康对照组,组间差异具有统计学意义(PBonferronis<0.007)。混合模型可以最佳拟合健康对照组的行为数据,模型无关模型可以最佳拟合抑郁症患者的行为数据。（2）健康对照组腹侧纹状体（NAc）、背侧纹状体（壳核）、外侧和内侧眶额叶（l/m OFC）存在模型无关奖赏估计误差的脑功能激活信号,外侧前额叶（l PFC）存在基于模型奖赏估计误差的脑功能激活信号。（3）对于抑郁症组的模型无关奖赏估计误差BOLD信号,本研究发现:（1）中脑/VTA和外侧眶额叶（l OFC）信号降低,（2）中脑/VTA-NAc存在正向功能连接（r=0.941,P<0.001）,（3）中脑/VTA信号在模型无关奖赏学习和快感缺失症状之间起到中介作用。对于抑郁症患者的基于模型奖赏估计误差信号,本研究发现:（1）右内侧前额叶（mPFC）信号升高;（2）中脑/VTA、背侧纹状体（壳核、尾状核）信号降低;（3）外侧和内侧眶额叶（l/m OFC）信号降低。（4）对于感兴趣区模型无关估计误差BOLD信号和抑郁症状之间的关系,发现:（1）抑郁症组内侧眶额叶（m OFC）激活越弱,抑郁症状越严重（r=-0.597,P=0.019）,（2）抑郁症组伏隔核（NAc）激活越弱,抑郁症状越严重（r=-0.551,P=0.033）,（3）健康对照组外侧眶额叶激活越强,抑郁症状越严重（r=-0.473,P=0.035）。（5）对于感兴趣区模型无关估计误差BOLD信号在奖赏学习和症状之间的中介作用,发现:（1）对于健康对照组而言,基于模型的奖赏学习通过外侧眶额叶（β=0.026,SE=0.011,P=0.032,95%CI=0.003～-0.048）基于模型估计误差功能激活影响抑郁症状;（2）对于两组被试而言,模型无关的奖赏学习通过VTA（β=-0.284,SE=0.118,P=0.024,95%CI=-0.528～-0.041）、尾状核（β=0.235,SE=0.104,P=0.032,95%CI=0.022～0.449）的模型无关RPE信号影响快感缺失症状。结论:（1）快感缺失可以概念化为奖赏缺陷,包括奖赏动机、学习和体验缺陷。其中奖赏动机缺陷表现为行为激活下降,奖赏体验缺陷表现为期待性和消费性快感体验下降,奖赏学习缺陷表现为基于模型和模型无关的奖赏学习缺陷。（2）奖赏体验（期待性快感）和动机（驱力）对快感缺失症状的分类效果最佳,模型无关的奖赏学习主要预测当时的快感缺失症状（相关分析）以及对高低快感缺失个体具有一定的识别作用（机器学习分类）;奖赏学习（基于模型的奖赏学习）对抑郁症的分类效果最佳。（3）奖赏学习在应激和快感缺失（或抑郁）症状之间起到中介作用。（4）抑郁症患者在行为学方面表现出基于模型和模型无关奖赏学习缺陷。（5）抑郁症患者存在mPFC-VTA-纹状体环路估计误差相关编码异常:（1）VTA的RPEMF信号降低,未发现NAc出现模型无关的估计误差功能激活,不支持接收端缺陷假说;（2）抑郁症患者VTA激活程度降低,可能导致VTA-NAc功能连接代偿性地增加,将模型无关估计误差信号从VTA传递到NAc;（3）VTA激活程度降低,可能导致抑郁症患者不能根据VTA的RPEMF信号更新对奖赏结果的价值估计,从而导致NAc的激活减弱,VTA向NAc,以及NAc向m OFC的RPEMF信号输出代偿性增加,同时伴随模型无关奖赏学习下降;（4）在编码模型无关估计误差时,抑郁症患者可能对目标和结果的表征和维持功能下降,从而导致基于模型奖赏学习能力下降。（5）内侧眶额叶和伏隔核的RPE信号异常可以预测抑郁症状,中脑/VTA和尾状核激活异常在奖赏学习缺陷和快感缺失症状之间起到中介作用,以上提示mPFC-VTA-纹状体通路在奖赏学习缺陷介导快感缺失中的重要作用。