【摘 要】
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目的:以脑卒中为首的脑血管疾病是危害人类生命健康的头号杀手,而通过预处理手段增强脑损伤耐受性已经成为该类疾病的基础研究热点,但低氧预处理对缺血性脑卒中的神经保护作用一直存在争议,本研究为解决为期10天的较短时间内,海拔5000米高原低压低氧环境刺激对正常大鼠的影响,低压低氧预处理对梗死大鼠模型是否存在神经保护作用,间断预处理与持续预处理对梗死模型的影响是否相同,哪种预处理方式更优等一系列问题,探索
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目的:以脑卒中为首的脑血管疾病是危害人类生命健康的头号杀手,而通过预处理手段增强脑损伤耐受性已经成为该类疾病的基础研究热点,但低氧预处理对缺血性脑卒中的神经保护作用一直存在争议,本研究为解决为期10天的较短时间内,海拔5000米高原低压低氧环境刺激对正常大鼠的影响,低压低氧预处理对梗死大鼠模型是否存在神经保护作用,间断预处理与持续预处理对梗死模型的影响是否相同,哪种预处理方式更优等一系列问题,探索低压低氧预处理产生神经保护效应的可能机制设计了不同的实验,以期为缺血性脑损伤的预防与治疗提供基础理论支撑与研究思路。方法:SPF级雄性SD大鼠148只,随机分为9组。非手术组分别为:正常对照组（C,n=6）,每天2小时间断低氧刺激组（H2,n=6）,每天6小时间断低氧刺激组（H6,n=6）,持续低氧刺激组（Hp,n=6）,手术组分别为:假手术组（S,n=20）,单纯脑梗死组（M,n=28）,间断2小时低氧预处理后脑梗死组（H2M,2小时/天,n=20）,间断6小时低氧预处理后脑梗死组（H6M,6小时/天,n=28）,和持续低氧预处理后脑梗死组（Hp M,持续低氧刺激,n=28）。手术组大鼠在术后24小时结合改良神经功能评分量表（m NSS）以及Zea-Longa评分量表评估神经功能损伤程度,尼氏染色以及透射电镜研究手术组以及非手术组各组皮层及海马区超微结构变化,免疫荧光染色法分析手术组各组大鼠核心坏死区、梗死周围区以及海马CA1区Neu N阳性细胞数,蛋白质印迹法（Western Blot）检测半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶3、活化的半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶3和白细胞介素6在受损侧大脑皮层以及海马组织的的蛋白表达情况。Label-Free蛋白质组学法分析预处理效应最明显的组别H6M组与M组之间的差异蛋白,并进行与之相关的信号通路分析,筛选出预处理影响最明显的信号通路,结合实验设计进行蛋白印迹以及免疫荧光染色验证。结果:H6M组的梗死体积百分比以及m NSS评分均低于M组;H6M组皮层以及海马CA1区神经元形态及排列情况明显优于其他三组模型组,S组大鼠尼氏染色结果中,不论皮层还是海马区的神经元以及组织完整度、尼氏小体分布情况都与正常对照组相近,无明显的神经元损伤。H6M组核心坏死区以及梗死周围区Neu N阳性细胞数明显高于M组。四组MCAO模型组海马CA1区的Neu N阳性细胞数无明显组间差异。H2及H2M组部分神经元及内皮细胞出现凋亡,Hp组脑组织出现自噬小体,线粒体发生轻度肿胀,电镜下低氧预处理脑梗死组的皮层及海马组织超微结构都明显优于单纯脑梗死组,其中以H6M组最佳,其次是Hp M组。Hp M组的大脑皮层IL-6高于M组,H2M组IL-6表达低于M组;与M组相比,H2M组、H6M组和Hp M组的caspase3表达水平明显降低。与M组相比,H2M组、H6M组和Hp M组的皮层cleaved-caspase3表达明显降低。蛋白组学筛选出H6M组与M组间显著差异蛋白28个,KEGG分析筛选出低氧预处理影响MCAO大鼠皮层组织蛋白表达的前十个主要信号通路与神经系统紧密相关的蛋白主要富集在Chmp1a、Rabep1、Arpc5、Hspa2,且受损侧皮层组织蛋白表达变化与蛋白组学结果基本一致。与M组相比,H2M组及H6M组网格蛋白依赖的内吞作用特异性标记物EEA1及clathrin蛋白表达下调。结论:海拔5000米,6小时/天,为期10天的低压低氧预处理能够有效减小MCAO大鼠的脑梗死体积,改善行为学评分。海拔5000米高度下短期内低压低氧刺激对正常大鼠脑组织神经元蛋白合成能力及神经元、血脑屏障结构不会造成严重影响。6小时/天间断预处理能够有效改善皮层以及海马残存神经元数目及组织超微结构,有效降低受损皮层IL-6、caspase3以及cleaved-caspase3表达水平,间断低压低氧预处理神经保护效应优于持续低氧预处理,每天6小时的间断低氧预处理神经保护效应优于每天2小时的低氧预处理。间断低氧预处理对MCAO大鼠的神经保护作用可能与包括内吞信号通路、长寿调节通路、RNA转运等相关的多种信号通路的调控相关,核心坏死区以及梗死周围组织中的神经元受到网格蛋白依赖的内吞作用的精细调节,这一调节可能参与低压低氧预处理的神经保护过程。
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