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本文以聚乳酸一乙醇酸共聚物(PLGA)为载体材料，采用复乳(W／O／W)溶剂挥发法制备了基因重组人IFNα-2b可注射缓释微球。首先考察了不同处方IFNα-2b微球的体外释药特性。然后研究了IFNα-2b微球在大鼠体内药动学特征，通过药动学参数比较，对微球的制备处方进行了评价。最后研究了IFNα-2b微球在恒河猴体内的药动学和药效学特征。
首先按照本实验室已有的微球制备工艺专利[1]，以市售IFNα-2b冻干粉针为原料，制备了不同黏度和浓度的PLGA微球，对所制备微球的体外释药特性进行了考察。结果显示，黏度0.89dL／g、浓度15％的PLGA制备的IFNa-2b微球突释效应较小，体外可缓释30天，具有较好的释药特性。然后以O．89dL／g-15％的PLGA为骨架材料，制备了含人血白蛋白(HSA)和不含HSA的IFNa-2b原液微球，作为本文药动学和药效学的主要研究对象。
在大鼠体内IFNα-2b微球药动学研究中，第一、考察了肌内注射三种剂量(0.5 MIU、1 MIU、2MIU)IFNa-2b粉针对照组的药动学特性。结果表明，IFNα-2b在大鼠体内药动学特性符合二室模型，峰浓度与注射剂量呈线性相关。第二、比较了0.89dL／g-15％、1.13dL／g-15％、0.89dL／g-20％ PLGA的IFNα-2b微球在大鼠体内缓释效果。结果表明，主要药动学参数——血药浓度达峰时间(Tmax)、峰浓度(Cmax)、平均滞留时间(MRT)和药时曲线下面积(AUC)均无显著性差异(P>0.05)。第三、比较了IFNa-2b粉针、0.89dL／g—15％P1.GA的IFNα-2b粉针微球、不含HSA的IFNa-2b原液微球、含HSA的IFNa-2b原液微球在大鼠体内的缓释效果。结果显示，微球组问两两有显著性差异(P<0.05)，微球和粉针组有非常显著性差异(P<0.01)。大鼠单次肌内注射0.5MIU上述IFNa-2b粉针和微球后，Tmax分别为0.75、1.5、8.0和12.0h；Cmax为5889.82、1275.34、2285.83和1404.09pg／ml；MRT为2.19、38.49、122.30和122.33h；AUC为11294.70、22278.6、59146.30和71096.14(pg／ml)*h。其中，含HSA IFNa-2b原液的微球组具有较好的缓释特性。第四、比较O．89dL／g—15％PL,GA的含HSAIFNa-2b原液微球0.5MIU、1MIU、2MIU三种剂量在大鼠体内的药动学特性。结果显示， Cmax与注射剂量呈线性相关(r=O．9997)。其中，单次肌内注射2MIUIFNa-2b微球制剂后Tmax为1 2h、Cmax为5329.88pg／ml、AUC为1 92084(pg／ml)*h、MRT、为146.40h，血药浓度可维持21天。在恒河猴体内IFNα-2b微球的药动学和药效学研究中，第一、考察了恒河猴肌内注射IFNa-2b粉针和微球后药动学特征，结果显示，恒河猴单次肌内注射15MIU IFNα-2b粉针和O．89dL／g-15％PL,GA微球后，主要药动学参数Tmax分别为2和9h，Cmax为22560.45和12539.13 pg／ml，MRT为7.59和43.55h，AUC为17474.1和299330(pg／ml)*h，均有非常显著性差异(P
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