【摘 要】
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目的:阿霉素（Adriamycin,ADR）诱导的节段性肾小球硬化模型作为经典的慢性肾病（Chronic kidney disease,CKD）模型之一,能较好地模拟人类肾小球肾炎这一 CKD的病理过程,并伴随有较严重的肾间质损伤。本实验首先建立大鼠阿霉素肾病模型（Adriamycin nephrology,AN）,评价圆锥绣球总香豆素苷（Hydrangeapaniculata,HP）治疗AN的药
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目的:阿霉素（Adriamycin,ADR）诱导的节段性肾小球硬化模型作为经典的慢性肾病（Chronic kidney disease,CKD）模型之一,能较好地模拟人类肾小球肾炎这一 CKD的病理过程,并伴随有较严重的肾间质损伤。本实验首先建立大鼠阿霉素肾病模型（Adriamycin nephrology,AN）,评价圆锥绣球总香豆素苷（Hydrangeapaniculata,HP）治疗AN的药效。之后建立体外模型,从脂代谢诱导纤维化的角度来探究HP及其体内主要代谢产物伞形花内酯（7-hydroxycoumarine/umbelliferone,7-HC）在AN中发挥肾保护作用的分子机制。方法:8mg/kg剂量进行大鼠尾静脉注射ADR,建立AN模型,然后对出现蛋白尿的大鼠进行随机分组,各组给予Losartan（10mg/kg）,Bailing胶囊（600mg/kg）,HP（7.5,15和30mg/kg）,剩余一组给予溶剂作为AN模型组,并设正常饲养大鼠作为对照。给药3周后,收集24h尿液并眼眶取血收集血样,检测HP对AN大鼠生化指标的影响。给药5周后,重复3周时的操作,并取各组大鼠肾脏组织,统一将左肾送作病理切片及电镜观察,分析HP对肾脏病理损伤的影响,同时取各组大鼠肾脏做全转录组测序。得到ADR和HP能够显著影响的差异mRNA,后做信号通路富集,初探HP可能的调控机制。体外培养HKC和MPC-5细胞,用ADR进行不同时间浓度的刺激,判断HP对细胞活力和脂滴堆积的影响。并根据测序分析结果,检测以AMPK为上游的系列脂代谢调控通路的表达变化,包括 AMPK-ACC-CPT1b,AMPK-PGC-1α-PPARγ 和 AMPK-SREBP1;此外,也检测测序数据和文献调研提示的CEBP/β-SMAD3诱导的上皮间质转化（Epithelial-mesenchymal transition,EMT）。同时分析HP对炎症通路和线粒体功能的影响,分别以IκK-IκB-NF-κB和线粒体若干结构功能相关的蛋白为主。实验结果:实验结果表明,HP可降低AN大鼠血中尿素氮（Blood urea nitrogen,BUN）和血肌酐（Serumcreatinine,Scr）的含量,降低中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（Neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL）和尿蛋白/肌酐比值。此外,HP还可改善AN大鼠血脂异常,降低血中甘油三酯（Triglyceride,TG）以及胆固醇（Cholesterol,CHO）的浓度。肾脏组织切片病理结果分析说明,HP可以显著减少肾小球皱缩比率和肾间质部位的淋巴细胞浸润,并改善肾间质部位的纤维化程度。转录组数据分析提示,HP可显著缓解AN中若干异常的脂代谢通路。油红O染色验证HP确实能够减轻ADR引起的脂滴异常堆积,尤其是肾小管部位。体外培养细胞实验进一步证实,HP及其主要代谢产物7-HC对ADR引起的MPC-5和HKC细胞损伤有显著改善作用。此外,ADR能引起HKC胞内脂肪沉积,并具浓度和时间相关性,而HP和7-HC能够显著逆转该脂滴堆积现象。Western blot检测显示ADR可剂量依赖性地下调HKC细胞中AMPK-ACC-CPT1b,AMPK-PGC-1α-PPARγ以及上调AMPK-SREBP1信号通路,抑制线粒体结构和功能蛋白 HSP60,VDAC,COXIV,Cytochrome c,UCP1 和 UCP3 的表达,并激活IκK-IκB-NF-κB炎症通路,促进EMT和纤维化相关标志蛋白的表达,而HP可改善上述一系列异常变化。结论:通过体内外模型实验结果,确定了 ADR可通过抑制AMPK,影响以AMPK为主导的信号通路水平,诱导肾小管细胞的脂代谢异常,同时激活炎症,抑制线粒体结构和功能蛋白的表达,进而诱导EMT,导致肾间质部位纤维化的产生。而HP和7-HC,可通过逆转上述脂代谢途径,改善肾脏细胞损伤和肾间质纤维化,其主要作用的信号通路为AMPK所主导,同时部分由CEBP/β介导。
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