(R)-(+)-α-苯乙胺和(1R,2S)-(-)-1,2-环氧丙基膦酸-(R)-(+)-α-苯乙胺盐合成新工艺

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磷霉素(phosphomyein,fosfomyein,FOM)作为一种全新范畴的广谱抗生素,在我国制药工业中占有重要的位置。(1R,2S)-(-)-1,2-环氧丙基膦酸-(R)-(+)-α-苯乙胺盐(以下简称:左磷右胺盐)是合成磷霉素的重要中间体。本文针对企业合成左磷右胺盐的实际问题,对(R)-(+)-α-苯乙胺和左磷右胺盐的合成工艺进行了研究。(R)-(+)-α-苯乙胺作为一种应用广泛的手性拆分剂,常用于有机酸类的手性拆分。本文首先以D-(-)-酒石酸为拆分试剂,采用程序降温结晶法,通过对结晶溶剂、温度等条件的优化,确定了(±)-α-苯乙胺的最佳结晶条件,(R)-(+)-α-苯乙胺收率86.5%,ee值为93.0%。同时,开发了一种在四氢呋喃溶液中硫酸酸化D-(-)-酒石酸钠回收D-(-)-酒石酸的新方法,D-(-)-酒石酸回收率93.0%,含量≥99.0%,并实现了拆分试剂的重复套用。其次,拆分副产物(S)-(-)-α-苯乙胺采用衍生化消旋法转变为(±)-α-苯乙胺。以甲苯为衍生化溶剂,二氧六环为消旋化溶剂,以价廉易得的氢氧化钾作碱,实现了(S)-(-)-α-苯乙胺的完全消旋化,(±)-α-苯乙胺收率为91.7%。以黄钨酸和活性炭为原料制备了一系列H2WO5/C催化剂,并采用IR等方法对其组成和性质进行了表征;该类催化剂成功催化顺丙烯膦酸-(R)-(+)-α-苯乙胺盐环氧化合成左磷右胺盐,乙醇为重结晶溶剂,产率30.0%。H2WO5/C催化剂回收率87.0%。回收的H2WO5/C催化剂经活化后催化活性保持不变。该工艺操作简单,催化剂容易回收,具有良好的工业应用价值。H2WO5/C催化剂是一种具有良好的催化环氧化活性的催化剂,其催化顺丙烯膦酸环氧化反应是以外消旋方式进行。三乙胺能够替代部分(R)-(+)-α-苯乙胺,其主要原因是左磷右胺盐的溶解度小、易结晶而使反应向生成左磷右胺盐的方向移动。
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