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表观遗传修饰激活癌基因或下调抑癌基因的表达促进肿瘤的发生发展。组蛋白去甲基化酶JMJD2D(lysine demethylase 4D,KDM4D)属于含有Jmjc结构域的组蛋白去甲基化酶JMJD2家族,其家族还有JMJD2A(KDM4A)、JMJD2B(KDM4B)和 JMJD2C(KDM4C)三个成员,它可以去除 H3K9me3 和 H3K9me2上的甲基激活基因的表达。已有研究报道JMJD2D能够激活雄激素受体、促进DNA损伤修复和启动DNA复制等,其在肿瘤发生发展中的作用尚不明确。偶见报道称下调JMJD2D能够抑制HCT116细胞增殖,对于其是否促进结直肠癌发生发展及具体其作用机制没有确切的研究。我们的前期研究发现:①与癌旁组织相比,65.2%(30/46)的结直肠癌肿瘤样本中JJMJD2D高表达,且其表达与肿瘤增殖标志物PCNA的表达呈正相关关系;②下调JMJD2D能显著抑制人结直肠癌细胞HCT116和SW480的增殖、迁移和侵袭。基于这些研究,本论文旨在探讨JMJD2D在结直肠癌发生发展中的作用及其具体的分子机制。进一步深入研究结果表明:①敲低小鼠结直肠癌细胞CT26中JMJD2D同样能够抑制其增殖、迁移和侵袭;②下调JMJD2D减弱结直肠癌细胞体内皮下成瘤、肺转移和肝转移能力;③JMJD2D上调beta-catenin表达且与beta-catenin相互作用增强Wnt下游靶基因的转录活性激活Wnt/beta-catenin通路;④JMJD2D与HIF1α相互作用增强糖酵解;⑤JMJD2D敲除阻止结直肠癌发生发展;⑥抑制JMJD2D能够阻止结直肠癌细胞生长、成瘤和发生发展。综上所述,我们得出如下结论:JMJD2D通过增强Wnt/beta-catenin通路和HIF1α通路促进结直肠癌发生发展;抑制JMJD2D能够阻碍结直肠癌发生发展。我们的研究为JMJD2D作为治疗结直肠癌的潜在靶点提供理论依据,同时还为结直肠癌的治疗提供候选药物。