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目的尿路上皮癌是膀胱肿瘤最常见的病理类型,具有复杂的组织学表达差异和明显的生物学行为差异。尽管外科技术、膀胱灌注化疗和新辅助与辅助化疗都有了较大进步,仍有超过30%的非肌层浸润性尿路上皮癌发生疾病进展或复发和50%的肌层浸润尿路上皮癌发生术后肿瘤复发或远处转移,甚至死亡。常见的预后影响因素,如病理分期和分级,对这种具有明显差异生物学行为的膀胱肿瘤的预后评估能力有限。如果将肿瘤发生发展过程中的某些分子标记物纳入预后评估的模型,可能提升预后评估的准确性。目前,研究最为广泛的是涉及细胞周期调节(P53、P21、pRb、P27)和细胞凋亡及细胞增值(P53、Bcl-2、caspase-3、Survivin)的两组标记物。而涉及尿路上皮癌发生发展进程的瘤标组合尚无文献报道,本研究选取尿路上皮癌分化途径中的P53、VEGF-C和E-cadherin这三个瘤标,结合常见临床预后因素,评价膀胱尿路上皮癌根治患者的临床预后(包括无疾病生存disease-free survival=DFS和总生存overall survival=OS),并论证这3个瘤标联合的评估价值是否优于其中的单个瘤标。材料和方法收集我院2003.03-2009.02间膀胱癌根治术患者临床资料,经病理证实为膀胱尿路上皮癌共106例(排除术前放疗,行新辅助化疗及围手术期死亡的病例),收集的临床资料包括年龄、性别、肿瘤病理分期和分级、淋巴结分期、淋巴管浸润、辅助化疗等；随访终点其一为根治术后随访中首次发现盆腔复发或远处转移的时间(DFS),其二为患者的死亡时间(OS)。经病理医师复片,按照WH02004分级标准重新确定肿瘤分级,挑选出这106例膀胱尿路上皮癌患者的合适蜡块并切片备用。另外再挑选出20例正常膀胱粘膜作对照研究。采用免疫组织化学法(S-P法)检测上述膀胱癌标本和正常膀胱粘膜中P53、E-cadherin、VEGF-C的表达情况。其中P53按照细胞核染色数目是否超过15%分为变异及非变异两组；E-cadherin和VEGF-C根据免疫组化结果分为低强度染色和高强度染色两组,并将E-cadherin(?)染色组和VEGF-C高染色组分别视为变异组。主要统计方法包括：卡方检验(x2test)和Fisher确切概率法分析各瘤标(P53、E-cadherin、VEGF-C)与各个临床病理特征的关联。Spearman检验3个瘤标之间的相关性。Kaplan-Meier法绘制DFS及OS生存曲线,并采用Log-rank时序检验统计学差异。采用Cox比例风险模型进行单因素及多因素的生存回归分析。模型预测的准确性以Harrell’s一致性系数(Concordance Index)替代,并采用Bootstrapping法内部验证避免过拟合偏差,经内部验证后再与基础预测值进行Mantel-Haenszel检验来确定两组预测值之间是否有统计学差异。所有统计均采用双侧检验,p<0.05被视为差异有统计学意义。结果研究人群的中位年龄59岁(25岁-75岁),中位随访时间40个月(2个月-97个月),有6位(5.7%)患者随访中失访,34位(32.1%)患者在随访中发生肿瘤复发或者远处转移,25位(23.6%)患者在随访过程中死亡。经免疫组化证实分别有31位(29.2%)、61位(57.5%)和51位(48.1%)患者出现P53、E-cadherin和VEGF-C的表达异常。P53表达与各个临床病理特征无明显相关性(p值均>0.05)；而VEGF-C高表达与肿瘤分级、淋巴结累及、淋巴管浸润这3个病理特征具有明显相关性,肿瘤分级越高,出现淋巴结累及和淋巴管浸润的病例VEGF-C高表达的概率越高,p值分别为0.001、0.003和0.006；而E-cadherin低表达与肿瘤T分期、肿瘤分级和淋巴管浸润这3个病理特征具有明显相关性,高T分期和高分级以及出现淋巴管浸润的病例E-cadherin(?)表达的概率越高,p值分别为0.000、0.000和0.009。但3个瘤标之间无明显相关性,可视为相互独立的因素进行预后研究(p值均>0.05)。患者同时出现P53、E-cadherin和VEGF-C表达异常其中位DFS和OS分别为28个月和30个月。这3个瘤标同时出现表达异常的数目越多,患者的DFS及OS相对越短(long-rank p<0.05)。通过单因素和多因素回归分析,并经Bootstrapping内部验证后,证明P53、E-cadherin、VEGF-C这3个瘤标联合评估患者预后的价值优于其中的单个瘤标(p值均<0.05)。3个瘤标联合评估预后比仅使用临床因素评估预后可提高DFS和OS的预测准确性,分别达到3.56%和2.17%,p值分别为0.01和0.03。结论联合P53、E-cadherin和VEGF-C这三个瘤标,结合常见临床预后指标,可提高对膀胱尿路上皮癌根治患者术后DFS和OS的预测准确性,而且3个瘤标联合的预测价值优于其单个瘤标。这对患者术后辅助治疗选择和随访计划制定具有一定的临床价值。本研究证实,将肿瘤发生发展过程中的某些分子标记物纳入预后评估的模型可以提升预后评估的准确性。