肿瘤血管在实体瘤的发生发展中具有重要的作用,为肿瘤细胞提供氧气,养料并输送废物,同时提供转移的主要路线。靶向肿瘤血管系统作为肿瘤治疗的策略已经取得了很好的临床结果。目前上市的药物主要是作用于肿瘤的新生血管,而肿瘤血管具有的分级不规则、混乱等特点使得靶向既存的肿瘤血管成为可能。小分子化合物可以快速、选择性的破坏既存的肿瘤血管网络从而引发肿瘤的坏死,为肿瘤的治疗提供了新的策略。通过破坏既存肿瘤血管而致使肿瘤组织坏死的药物称之为肿瘤血管破坏剂(Vascular Disrupting Agent,VDA)。目前世界上已有多种VDA候选药物处于研究和开发中,其中有数十种已经进入临床研究阶段。　　 海洋生物资源是保留最完整,资源最丰富,最具新药开发潜力的领域,当前,世界各国已将从海洋资源中挖掘具有挑战性的创新药物列为国家重点发展领域。Lamellarins是从海洋中海绵、海鞘里分离得到的一大家族的生物碱,其结构特征为一吡咯中心被多羟基或多甲氧基苯环取代。研究表明Lamellarins对多种肿瘤细胞株有较强的细胞毒活性。因此,我们课题组选择结构简单且具有显著抗肿瘤活性的LamellarinD为苗头化合物,经过大量结构修饰优化与构效关系研究,合成了一系列与CA4P结构相近的化合物。　　 我们在人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVEC)上建立模型,用融合状态和非融合状态的细胞在体外模仿正常血管和肿瘤血管,利用该模型进行化合物筛选。结果我们发现化合物MDS-11及其磷酸盐MDS-11-P具有较好的效果和阳性化合物CA4作用相当。进一步,我们利用分子水平上的生物芯片(SPR)观察MDS-11与微管蛋白之间的相互作用实验,微管聚合实验。结果表明:MDS-11与微管蛋白有较高的亲和力,并且可以剂量依赖的抑制无细胞体系的微管蛋白聚合。然后,在细胞水平上利用激光共聚焦观察实验、Westemblot观察细胞内微管蛋白的聚集实验、体外培养的内皮细胞管腔模型观察评价,结果表明:MDS-11P可以迅速破坏HUVEC形成的管腔;内皮细胞形态的改变在化合物的血管破坏作用中具有重要意义,激光共聚焦观察结果表MDS-11可以破坏微管蛋白骨架,诱导HUVEC形态发生变化,出现膜发泡和应力纤维,这一点和体外抑制微管聚合实验一致;体内微管蛋白分离实验也表明MDS-11P可以剂量依赖的减少细胞内聚合状态的微管;最后,利用动物水平上裸小鼠移植瘤MDA-MB-231模型、HE染色、CD31及PCNA免疫组化等方法进行了一系列的药理学评价。实验表明:24小时给药后处死,HE染色可以观察到肿瘤内部的大面积坏死,而正常组织影响较小;CD31及PCNA免疫组化证明MDS-11P可以剂量依赖的引起肿瘤内部血管破坏和肿瘤的坏死,肿瘤内部增殖减慢,血管减少。　　 最终,我们根据分子,细胞和动物实验的数据分析得出结论:MDS-11可以通过影响肿瘤内皮细胞的骨架系统选择性的破坏肿瘤血管,起到抗肿瘤作用。MDS-11是一个值得进一步研究开发的抗肿瘤化合物。