脾虚气滞类中成药治疗功能性消化不良的网状Meta分析及基于网络药理学方法的主要作用机制研究

来源 :大理大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:ericwu8756
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目的:本研究拟采用网状Meta分析(Network Meta-analysis,NMA)结合网络药理学的研究方法,从中医辨证角度出发,综合评价脾虚气滞类中成药治疗功能性消化不良(Functional Dyspepsia,FD)的疗效,重点针对不同干预措施的有效性和安全性实施计算分析,根据计算结果将干预措施从优排序。此外,根据循证研究结果,结合网络药理学方法以最优治疗药物为研究对象,进一步分析其治疗FD的主要作用机制。通过循证结合网络药理学研究方法,对临床中治疗FD的常见药物进行分析,并从药物、疾病宏观分析深入到蛋白靶点、通路分析,为临床FD的合理用药提供循证医学证据。方法:(1)基于循证方法对脾虚气滞类中成药治疗FD的有效性和安全性研究:遵循系统评价和荟萃分析首选项报告条目(PRISMA),以“白苓健脾颗粒”、“参苓白术颗粒”、“开胃理脾口服液”、“开胃理脾丸”、“六味安消胶囊”、“木香顺气丸”、“神曲消食口服液”、“胃乃安胶囊”、“香砂六君丸”、“香砂六君子丸”、“香砂平胃颗粒”、“香砂平胃丸”、“香砂枳术丸”、“枳实消痞丸”、“枳术宽中胶囊”和“功能性消化不良”为检索词,检索建库至2020年12月的Medline、Embase、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、维普(VIP)和万方数据库中符合条件的研究。根据纳入和排除标准筛选出符合条件的原始研究,收集基本信息和相关数据。采用Stata14.0软件进行NMA网络图、排序图、不一致性检验和聚类分析等研究,并联合Win BUGS1.4软件进行各干预措施间直接比较和间接比较分析;采用R4.1.1软件对各干预措施间进行森林图比较分析,结果以比值比(OR)和95%置信区间(CI)来表示。(2)基于网络药理学分析方法的最优药物治疗FD的主要作用机制研究:从TCMSP数据库和Swiss Target Prediction平台获取药物相关靶点,筛选、校正后采用Cytoscape3.8.2软件构建药物化合物-靶点网络图;从Gene Cards、TTD、Drug Bank、OMIM数据库检索相关疾病靶点,汇总、整理和校正,与药物靶点取交集后,采用STRING数据平台构建蛋白质-蛋白质互相作用网络图(PPI);采用Cytoscape3.8.2软件对交集靶点进行模块聚类分析和关键靶点筛选;采用R4.1.1软件进行基因本体(GO)功能富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路分析。结果:(1)网络荟萃分析方面:根据纳入和排除标准,此次研究共纳入83篇原始研究,涉及8330名受试对象,其中FD患者4223名,对照患者4107名。纳入研究的15种治疗方案在有效性方面,曲线下累积排序图(SUCRA)排名前3的干预措施分别为枳术宽中胶囊+促胃动力药+抗抑郁药、枳术宽中胶囊+抗抑郁药、枳术宽中胶囊+促消化药,SUCRA值分别为91.3%、88.7%和86.5%;与样本量最大的促胃动力药比较结果显示,OR值排名前3的干预措施为枳术宽中胶囊+促胃动力药+抗抑郁药[18(8.5,40)]、枳术宽中胶囊+抗抑郁药[16(5.1,62)]和枳术宽中胶囊+促消化药[15(4.4,56)];枳术宽中胶囊+促胃动力药+抗抑郁药与其他干预措施两两比较后,与14种干预措施有统计学差异,且疗效均优于14种干预措施,枳术宽中胶囊+抗抑郁药和枳术宽中胶囊+促消化药次之。安全性方面,干预措施为枳术宽中胶囊+促胃动力药+抗抑郁药、促胃动力药+抗抑郁药、六味安消胶囊+抗抑郁药排名前3,SUCRA值分别为83.6%、80.2%和65.8%;与样本量最大的促胃动力药比较结果显示,干预措施为六味安消胶囊+促胃动力药[0.11(0.020,0.49)]、枳术宽中胶囊+安慰剂[1.1e-16(2.1e-53,0.013)]、香砂平胃颗粒[8.3e-11(1.3e-43,0.24)]在安全性方面均优于促胃动力药;干预措施为枳术宽中胶囊+促胃动力药+抗抑郁药与9种干预措施有统计学差异,且不良反应发生率均大于9种干预措施,促胃动力药+抗抑郁药和六味安消胶囊+促胃动力药次之。(2)结合网络荟萃分析结果,针对枳术宽中胶囊治疗FD进行网络药理学分析:从枳术宽中胶囊中的白术、枳实、柴胡和山楂4种成份得到活性化合物43个,预测活性成分靶点457个,FD疾病靶点2557个,交集靶点250个。药物化合物-靶点网络图中关键化合物为槲皮素、木犀草素、柚皮素和山奈酚等;PPI网络图计算结果显示TP53、SRC、MAPK3、MAPK1、CDKN1A、JUN、RELA和TNF8个靶点为关键靶点;GO功能富集结果显示靶点主要富集在药物反应、脂多糖反应和细菌来源分子反应等生物过程,脂筏、微膜区和细胞顶端等细胞组分,DNA结合转录因子结合、肽链内切酶活性和RNA聚合酶II特异性DNA结合转录因子结合等分子功能;KEGG通路分析结果显示靶点主要富集在PI3K-AKT信号通路、脂质和动脉粥样硬化、乙型肝炎和丙型肝炎等通路。结论:(1)枳术宽中胶囊+促胃动力药+抗抑郁药在治疗FD疗效最佳,虽不良反应发生率偏高,但程度较轻,患者可耐受。故建议诊断为FD或伴焦虑抑郁症状患者,推荐使用该治疗方案。对于诊断为FD单病种的患者,可选用枳术宽中胶囊联合促消化药。参苓白术颗粒、六味安消胶囊、香砂平胃颗粒等中成药联合西药疗效优于单用西药,且不良反应发生率更低,可作次选;联合抗抑郁药治疗FD不良反应发生率较高。(2)枳术宽中胶囊有效成分中的关键靶点(TP53、SRC、MAPK3、MAPK1、CDKN1A、JUN、RELA、TNF)和PI3K-AKT信号通路、脂质和动脉粥样硬化、乙型肝炎、丙型肝炎等通路在治疗FD中起关键作用。
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