非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis,NASH）是由肝脏中过多的脂质积聚引起的慢性肝损伤和炎症的病症,已成为成人慢性肝病的主要原因。NASH的主要特征是肝脂肪变性、小叶炎症和肝细胞气球样伴有或不伴有肝纤维化,很可能发展为肝硬化及肝癌。NASH与肥胖、血脂异常和2型糖尿病等疾病密切相关。目前尚无美国食品及药物管理局（FDA）获批的针对NASH的有效治疗药物。因而仍然需要开展大量研究寻找有效的治疗靶点及治疗药物。有文献报道E3泛素连接酶及去泛素化酶对NASH有正向调控作用。Fbxw是SCF E3连接酶复合物的中心成分。我们早前的实验结果提示SCFFbxw5很可能对NASH有调控作用,所以我们从动物和细胞水平去探究Fbxw5对NASH的影响。研究结果表明,Fbxw5的肝细胞特异性过表达加剧饮食诱导的全身和肝脏代谢紊乱,相反,Fbxw5的肝细胞特异性失活显著阻碍NASH的进展。综上所述,我们发现Fbxw5是控制NASH疾病进展的关键促进因子。研究方法:构建特异性Fbxw5基因敲除及转基因小鼠;建立体内体外的NASH模型:高脂高胆固醇饲料喂养小鼠,棕榈酸酯培养小鼠原代肝细胞;小鼠代谢指标评估及血清学检测:体重,肝脏重量,血糖,血清胰岛素含量,血清脂质含量,血清炎症因子水平,血清肝酶检测,葡萄糖耐量、胰岛素耐量测试;小鼠病理学检查及免疫组化染色。研究结果:成功从6-8周龄雄性小鼠中分离原代肝细胞,并用棕榈酸（0.4m M）与油酸（0.8m M）（PO）组合处理以模拟体内肝脏脂肪变性模型。结果显示,Fbxw5缺失减轻PO诱导的脂质积累并抑制促炎因子的表达。成功构建Fbxw5基因敲除小鼠与转基因小鼠并通过喂食小鼠高脂高胆固醇饲料构建NASH模型。结果显示,Fbxw5的过表达加剧高脂高胆固醇诱导的肝脏脂肪变性,纤维化和炎症;Fbxw5的缺乏减弱高脂高胆固醇诱导的肝脏脂肪变性,纤维化和炎症。研究结论:体内和体外的研究结果均表明,肝细胞特异性Fbxw5的过量表达以加剧肝脏脂肪变性,炎症,纤维化的方式加重NASH的进展。