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背景和目的:功能性消化不良(Functional dyspepsia,FD)是临床最常见的内科疾病之一,患者病情反复发作,严重影响生活质量,且耗费大量医疗资源,是消化领域研究热点之一,目前西医的治疗手段主要包括抑制胃酸、促胃肠动力、抗焦虑抑郁等治疗,但临床仍有很多患者疗效不能满意。尤其是伴有焦虑抑郁症状的FD患者,症状反复加重,是困扰临床治疗的难题。FD是公认的中医治疗优势病种,中药治疗功能性消化不良的临床研究众多,但是中药对于同时伴有焦虑抑制症状的FD患者临床疗效如何,目前缺乏相应证据。健脾理气方是在继承名老中医经验和结合多年临床的基础上创制而成,并已获得国家发明专利授权。前期试验证明该方能明显改善FD消化道症状及中医证候,在此基础上探讨该方对于同时伴有焦虑抑郁症状FD患者的疗效十分必要。FD为多因素致病的疾病,目前发病机制尚不清楚。传统观点认为,消化不良症状主要由胃产生,近年来,越来越多的研究表明,十二指肠对酸、脂类的高敏及黏膜屏障受损在FD发生的病理生理过程中起着非常重要的作用。中医药治疗FD的疗效毋庸置疑,但是作用机制并不完全明确,目前的机制研究主要体现在对胃动力、胃肠激素等的影响,而从十二指肠的角度对其机制的探讨,尚未见相关报道。我们在前期健脾理气方治疗FD取得满意疗效的基础上,也对该方的作用机制进行了相关研究,发现该方可以有效调节FD大鼠内脏敏感性、胃顺应性,促进胃肠动力,同时可以增加5-HT、PGE2等神经递质的水平。为了进一步探索健脾理气方不同的治疗靶点,本课题拟从健脾理气激活Na+/HCO3-共转体NBCe1-B,恢复十二指肠的屏障功能的角度探讨治疗FD可能的作用机制。基于上述分析,本课题分为临床研究和基础研究两个部分。临床研究部分:方法:采用随机、双盲的方法将60例同时伴有焦虑抑郁的脾虚气滞型功能性消化不良患者分为中药治疗组和安慰剂对照组,两组治疗疗程均为4周,治疗结束后随访1个月。分别在治疗前,治疗4周后,治疗结束后1个月随访时,评估患者的消化道症状积分、中医证候积分、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)评分、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depressiom Scale,HAMD)评分等,综合评价健脾理气方治疗伴有焦虑抑郁的脾虚气滞型功能性消化不良的疗效。结果:①消化道症状积分:治疗4周,两组消化道症状积分分别为3.63±1.81和5.27±1.80(P=0.001),随访时两组消化道症状积分分别为4.30±2.02和6.30±2.31(P=0.001),治疗组消化道症状积分改善均优于对照组。②中医证候积分:治疗4周,两组中医证候积分分别为8.37±2.06和10.90±2.60(P=0.000),治疗组中医证候积分改善优于对照组。随访时两组中医证候积分分别为8.70±2.70和10.03±2.79(P=0.065),两组无明显差异。③HAMA评分:治疗4周,两组HAMA评分分别为4.60±2.34和6.23±2.95(P=0.021),随访时两组HAMA评分分别为4.67±2.26和6.70 ± 3.41(P=0.009),治疗组HAMA评分改善均优于对照组。④HAMD评分:治疗4周,两组HAMD评分分别为5.07±1.82和6.90±2.55(P=0.002),治疗组中医证候积分改善优于对照组。随访时两组HAMD评分分别为7.13±1.20和7.57±1.68(P=0.254),两组无明显差异。结论:与安慰剂比较,健脾理气方治疗同时伴有焦虑抑郁症状的脾虚气滞型功能性消化不良具有更好的临床疗效,并且能够改善患者的精神心理症状。基础研究部分:方法:动物实验选用SD大鼠,随机分为正常组和造模组,采用夹尾刺激的方法造模,造模成功后随机分为模型组和健脾理气方组,正常组和模型组予以生理盐水,健脾理气方组予以健脾理气方煎剂,灌胃7天。通过电子恒压器检测大鼠胃的敏感性和顺应性,PH试纸检测十二指肠PH,通过酶联免疫吸附测定法检测十二指肠五羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)和前列腺素 E2(prostaglandin E2,PGE2)组织含量,免疫荧光法检测Na+/HC03-共转体NBCe1-B的表达及定位。细胞实验选用Caco-2作为细胞模型探讨5-HT和PGE2对NBCe1-B与IRIT结合的影响机制。免疫共沉淀法检测NBCe1-B和IRBIT结合的蛋白量,生物素标记提取膜蛋白的方法检测NBCe1-B的膜表达量。结果:健脾理气方降低FD大鼠胃的敏感性且增强胃的顺应性,提高了 PH精确试纸检测的十二指肠PH,可以增加十二指肠组织5-HT和PGE2含量,并且增加了十二指肠上皮细胞NBCe1-B膜定位。5-HT和PGE2预处理Caco-2/HA-IRBIT细胞,通过免疫共沉淀和生物素标记膜蛋白的方法检测,发现5-HT和PGE2协同促进Caco-2/HA-IRBIT细胞中IRBIT与NBCe1-B结合,并且增加NBCe1-B的细胞膜表达量。应用PKC抑制剂Go6850预处理可以明显降低5-HT和PGE2对NBCe1-B与IRBIT结合的促进作用。结论:健脾理气方对FD的治疗作用可能是通过增加十二指肠组织5-HT和PGE2分泌,促进细胞中IRBIT与NBCe1-B结合,增加NBCe1-B的分泌活性,进而恢复十二指肠黏膜屏障而实现的。