目的:蜜丸是在传统剂型中被沿用至今并且仍具有广阔应用市场的剂型,其工艺流程相对简单,且蜜丸制备及成型过程中大部分工艺参数处于经验式判断阶段,主观性强,缺乏量化指标,难以控制蜜丸成型过程以及保证成型质量的稳定均一。本研究以六味地黄丸为模型药物,采用现代分析测试技术以及数学模型拟合手段,对蜜丸成型过程中各环节进行量化研究,并建立相应数学预测模型,以期为蜜丸生产过程的量化表征以及物料-丸块、丸块-丸粒物理特性参数的预测提供实验依据,对指导蜜丸制备,优化原辅料配比和提高蜜丸成型质量有促进作用。方法:本实验借助现代物性测试仪器,如旋转流变仪、质构仪、激光粒径仪等,实现中药药粉、炼蜜、中间体丸块以及蜜丸成品的物理特性参数量化表征;采用多重多元回归等现代数据分析手段,建立药粉粉体特性、炼蜜特性、丸块物理特性、及终产品丸粒物理特性的相关性,具体如下:(1)原辅料物理特性量化表征:按照传统工艺共炼制88批蜂蜜,采用流变仪判断炼蜜流体类型并对黏度进行测定;以六味地黄丸为模型药物,采用串料粉碎法按处方比例进行粉碎,采用振实密度仪、激光粒度仪、休止角测定仪对药粉粉体学特性、含水量等指标进行测定,为后期建立药粉物理性质的参数范围做准备。(2)丸块及丸粒物理特性表征:以质构仪压缩测试方法表征丸块、丸粒的物理特性。通过对质构曲线的分析、文献查阅、测试条件可行性摸索,筛选出丸块硬度、粘附性、弹性、回复性、压缩做功、正向做功、粘附性做功7个物性参数,用丸粒的硬度、粘附性、弹性、回复性、压缩做功、正向做功6个参数表征丸粒物理特性。(3)模型拟合:针对蜜丸成型过程中药粉、炼蜜、丸块、丸粒的量化物理参数,以多重多元回归分析进行模型拟合,建立预测模型,并通过拟合相关系数R2,预测残差平方和PRESS对模型优劣进行判断,检验模型预测性。(4)炼蜜黏度快速测定:采用近红外光谱分析技术测定88批蜂蜜光谱图,结合流变仪测定炼蜜黏度值,以OPUS7.5光谱定量分析软件建立黏度的定量模型以及炼蜜等级划分,并进行验证。结果:(1)原辅料物理特性量化表征:采用流变仪测定炼蜜黏度,结果与传统经验判断的嫩蜜、中蜜、老蜜黏度存在一致性,且流变仪测定蜂蜜黏度,准确性好,重复性高,可以准确量化。通过对三种粉末粒径、休止角、堆密度和松密度测定,实验表明:微粉粒径越小,粒径分布范围越集中,分布较均匀;其中休止角与药粉粒径成负相关,振实密度与松密度与粒径成正相关。通过对药粉粉体学性质的定量描述,取代主观性较强的经验式判断,为后期研究药粉特性与丸块物性参数之间的数学模型做准备。(2)丸块物理特性表征及“物料—丸块”物性数学模型建立:首先对质构仪的测定参数进行优选,根据变异系数的大小表征测定条件的优劣,筛选出最佳测定条件。而后采Plackett-Burman实验筛选蜜丸合均过程显著影响的因素,以筛选出来的显著因素为自变量,丸块硬度、粘附性、弹性等质构特性为因变量,采用全析因设计实验将以上各水平各因素进行混合,制备不同的丸块,然后对丸块的硬度、粘附性、弹性等质构特性进行测定。利用多重多元回归分析的方法建立“物料—丸块”物性数学模型,采用主成分回归和偏最小二乘回归对模型进行改进。在预测丸块物理特性模型中,丸块硬度、粘附性、弹力、回复性、压缩做功、正向做功、粘附性做功的 PRESS 分别为 0.057,0.056,0.065,0.064,0.030,0.018,0.12,拟合相关系数 R2 分别为 0.7897,0.7833,0.9651,0.7869,0.7774、0.7782、0.9166,结果表明所建模型较为稳定。(3)丸粒物理特性表征及“丸块—丸粒”物性数学模型建立:采用全析因设计实验将各因素水平进行混合,按照塑制法进行丸粒制备,然后对丸粒的硬度、粘附性、弹性等质构特性进行测定。以多重多元回归分析的方法建立“丸块—丸粒”物性数学模型。在预测丸粒物理特性模型中,丸粒硬度、粘附性、弹力、回复性、压缩做功、正向做功的 PRESS 分别为-0.1690,-0.1488,-0.1397,-0.5087,-0.0817,-0.0271,拟合相关系数 R2分别为 0.8480,0.7423,0.7332、0.7076,0.8485,0.6877,由拟合相关系数R2和预测残差平方和PRESS可知,预测模型较理想。即多重多元线性回归分析适合蜜丸生产过程中丸块、丸粒物理性质预测。(4)通过近红外光谱法以流变仪测定的黏度为湿化学值建立蜂蜜黏度定量模型。在定量模型中,校正均方根误差RMSEE为0.084,相关系数R2为99.79,内部交叉验证RMSECV为0.089,决定系数R2为99.74。验证集的RMSEP为0.085,R2为99.55,结果表明样品的预测值与实际值之间有较好的相关性,且误差较小,可以实现对炼蜜黏度的预测。炼蜜等级鉴别分析显示,不同炼蜜之间界限较明显,有明显的聚类现象,初步确定炼蜜的范围为嫩蜜:200～400mpas,中蜜:500～1900mpas,老蜜:2000～6000mpas。结论:本课题以六味地黄丸为模型药物,量化表征蜜丸生产过程中原辅料、中间体、成品的物理特性参数。采用流变仪实现以黏度为指标的炼蜜物理特性量化表征;利用激光粒径仪等客观描述药粉特性;利用质构仪表征中间体丸块、成品丸粒的物理特性。以多重多元线性回归方法建立蜜丸制备过程中物料-丸块、丸块-丸粒物性参数关联关系的数学模型。并通过近红外光谱分析建立不同等级炼蜜黏度模型,实现炼蜜黏度快速测定。通过此研究可为蜜丸工艺的经验式判断向科学量化转变提供实验依据,有利于建立蜜丸制备由模糊向精准控制的质量控制体系;预测模型的创建对指导蜜丸生产,优化原料配比和提高蜜丸成型质量具有重要的现实意义。