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乳腺癌是威胁女性健康的一种常见恶性肿瘤,在全球各个地区都维持着很高的发病率和死亡率。乳腺癌转移往往是导致患者死亡的最主要原因,晚期病人常会发展出严重的骨痛症状而十分痛苦,生活质量受到很大影响。乳腺癌转移是一个十分复杂的过程,需经过多个步骤：原位癌细胞恶化,细胞间粘附减弱,细胞运动能力增强,降解基底膜与细胞外基质,浸润到周围间质中,诱导新生血管,突破血管壁进入循环系统,在适合的其他器官中粘附,在新环境中存活并产生转移灶。在转移的乳腺癌细胞中,积累了大量的基因变异,从而改变了细胞原有的特性而进化成更具有侵略性癌细胞的。G蛋白偶联受体(GPCR)是细胞中最大的一类膜表面受体,在人类基因组中有超过1000个基因编码GPCR。大量疾病的发生都与GPCR有关,超过50%的现代药物均是与调控其功能有关,因此GPCR是现代制药中十分重要的作用靶点。GPR48是一种富亮氨酸重复G蛋白偶联受体,属于孤儿受体。已有研究表明GPR48参与到多个器官的发育过程中,GPR48的缺失会导致肾、肝、骨等器官发育缺陷,在调控正常生理功能上具有重要作用。前期研究结果显示,GPR48基因敲除小鼠乳腺发育不良,将GPR48基因敲除小鼠与MMTV-PyMT转基因小鼠杂交后发现,GPR48缺失能够抑制PyMT导致的乳腺癌发生和肺转移。在本研究中,首先在人乳腺癌细胞系中检测GPR48表达水平发现,在恶性乳腺癌细胞中GPR48有更高的表达。通过分析已发布的2个乳腺癌生物芯片结果发现,GPR48与乳腺癌的复发和骨转移有正相关性,说明GPR48在乳腺癌发展过程中具有重要作用。为揭示GPR48调控乳腺癌转移的具体机理,本研究运用慢病毒系统构建了一株GPR48表达被稳定干扰的MDA-MB-231细胞系。研究发现,干扰GPR48的表达后,在体内左心室注射模型中shGPR48-231细胞丧失了骨转移的能力。在体外实验中shGPR48-231细胞迁移和侵袭能力明显减弱。在机理上,GPR48对运动的调节主要通过FAK-Src通路实现。GPR48缺失会导致FAK-Src活性下降,应力纤维和粘着斑转换能力减弱,抑制细胞运动,同时也减少MMP9等金属基质蛋白酶的表达,抑制细胞浸润能力。乳腺癌骨转移同时会导致溶骨性骨损伤发生。将shGPR48-231细胞注射到小鼠胫骨中可以发现溶骨性骨损伤比shNC-231显著减少。GPR48缺失能够关闭PKA-CREB通路,抑制IL-6、IL-11、PTHrP等细胞因子分泌,减少对成骨细胞刺激,抑制其Rankl的分泌,从而缓解由于破骨细胞的大量活化导致的骨吸收。GPR48缺失同时能够减少成骨细胞炎性因子分泌,减少对癌细胞的趋化作用。GPR48缺失同时会导致乳腺癌在体内增殖受到影响,这可能与体内配体对GPR48激活作用相关,但具体机理仍不清楚。综上所述,本研究发现GPR48表达与乳腺癌复发与骨转移具有正相关性,GPR48能通过调节细胞骨架、细胞粘附和金属基质蛋白酶的表达促进乳腺癌细胞转移,同时通过控制IL-6、IL-11、PTHrP等一系列细胞因子的分泌改变骨内微环境,使破骨细胞活化导致溶骨性骨损伤。GPR48在乳腺癌骨转移与骨损伤过程中扮演着重要角色,很有潜力成为未来乳腺癌治疗中的作用靶点。