【摘 要】
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目的:糖尿病是以晚期糖基化终末产物（AGEs）显著积累导致的常见慢性疾病,心房颤动是其常见的并发症之一。目前,糖尿病合并心房颤动患者发病率比单纯糖尿病患者高40%。心房电重构在房颤发生和维持起着重要作用,但其机制尚不明确。衰老是糖尿病的主要风险因素,糖尿病可促进衰老的进程。本研究拟探讨心房肌细胞衰老在糖尿病房颤易感性中的作用以及机制。方法:（1）腹腔注射50 mg/kg剂量STZ建立1型糖尿病（T
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目的:糖尿病是以晚期糖基化终末产物（AGEs）显著积累导致的常见慢性疾病,心房颤动是其常见的并发症之一。目前,糖尿病合并心房颤动患者发病率比单纯糖尿病患者高40%。心房电重构在房颤发生和维持起着重要作用,但其机制尚不明确。衰老是糖尿病的主要风险因素,糖尿病可促进衰老的进程。本研究拟探讨心房肌细胞衰老在糖尿病房颤易感性中的作用以及机制。方法:（1）腹腔注射50 mg/kg剂量STZ建立1型糖尿病（T1DM）小鼠模型,20周后,罗氏血糖仪监测随机血糖水平及体重变化;HE和Masson染色检测小鼠心房组织病理改变;（2）Western blot检测小鼠心房组织和HL-1细胞AGE和RAGE蛋白,离子通道蛋白Cav1.2、Kv4.3和Kv1.5,衰老相关蛋白p16、Rb的表达水平;（3）在体电生理检查技术监测小鼠房颤易感性;（4）AGE处理HL-1细胞建立DM细胞损伤模型,并采用Anti-RAGE干预细胞模型组,SA-β-gal染色检测细胞衰老阳性率,流式细胞术分析细胞周期分布特点;（5）全细胞膜片钳技术记录小鼠单个心房肌细胞和HL-1细胞动作电位（AP）和L型钙通道(ICa,L)、瞬时外向钾通道(Ito)、超快速延迟整流钾通道(IKur)的电流变化;（6）DM细胞模型中,si RNA干预p16或Rb蛋白,Western blot检测离子通道蛋白Cav1.2和Kv1.5的表达水平。结果:（1）T1DM小鼠血糖水平明显升高,体重减轻（P<0.01）,心房肌细胞排列紊乱,胶原及纤维化增加,伴心房组织AGE、RAGE蛋白和p16、Rb蛋白表达增加,离子通道蛋白Cav1.2、Kv4.3、Kv1.5表达下降（P<0.05）;（2）T1DM小鼠房颤诱发率（AFIR）明显增加,平均房颤持续时间（MDAF）、P波持续时间（PWD）和窦房结周长（SCL）显著延长（P<0.05）;（3）T1DM小鼠APD明显延长,离子通道ICa,L、IKur、Ito电流密度显著降低（P<0.05）;（4）DM细胞模型中,衰老蛋白p16、Rb表达增加,衰老细胞阳性率增加,细胞周期阻滞在G1期,伴细胞动作电位时程（APD）明显延长,离子通道Cav1.2、Kv1.5蛋白表达和功能明显降低,Anti-RAGE处理可逆转上述效应（P<0.05）;（5）DM细胞模型中,下调p16或Rb蛋白能明显增加离子通道Cav1.2及Kv1.5蛋白表达（P<0.05）。结论:糖尿病时AGE与RAGE相互作用可加速心房肌细胞衰老,进而增加房颤易感性,这与糖尿病心房肌细胞p16或Rb蛋白表达明显上调,衰老进程加速,促进离子通道Cav1.2和Kv1.5蛋白表达下调有关。提示糖尿病心房肌细胞衰老参与心房电重构,导致AF发生;p16/Rb衰老信号通路可能是治疗糖尿病心房颤动的潜在靶点。
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