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背景与目的胃肠道间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumors,GISTs)是消化道最常见的间叶组织肿瘤,其特征是存在KIT基因或血小板衍生生长因子受体基因获得性功能突变。KIT基因的突变不仅用于GISTs的诊断和预测伊马替尼的疗效。研究表明,KIT基因外显子11突变是GISTs预后不良的一个因素,存在外显子11突变的患者更容易出现复发和转移。但并不是所有的外显子11突变的患者均表现出此恶性行为,这可能与外显子11不同的突变类型相关。少量研究发现外显子11不同的突变类型与GISTs预后相关,其不同突变类型与GISTs的临床病理关系仍不明确。本研究通过PCR测序检测GISTs患者KIT基因突变,并分析GISTs KIT基因外显子11不同突变类型的突变频谱,同时探索KIT基因外显子11不同突变类型的临床意义。资料与方法收集郑州大学第一附属医院2013年1月至2017年12月期间经组织病理学及PCR测序确诊的KIT基因外显子11突变的GISTs患者共188例,均经根治性手术治疗。入组标准为:1、组织病理学明确诊断为胃肠间质瘤,基因检测结果为KIT外显子11突变患者2、肿瘤可手术完全切除患者3、具有完整临床病历资料及随访资料。排除标准:1、双外显子突变患者2、既往放化疗患者3、极低危复发风险患者4、同时发现或确诊GISTs之后发现第二肿瘤的患者5、伴有严重的心血管或精神疾病、患有其他不适宜手术的疾病或全身状态处于衰竭状态。分析外显子11不同突变类型患者的突变类型、突变位点、突变形式、突变频率及临床病理特征。采用统计学软件SPSS 22.0对入组的188例患者进行统计学分析。采用卡方检验或Fisher’s精确检验分析KIT基因外显子11突变类型与临床病理特征的关系。COX单因素分析外显子11突变GISTs的临床病理特征与无复发生存时间(Relapse-Free Survival,RFS)的关系,生存曲线采用Kaplan-Meier法,生存曲线之间的差异比较采用Log-Rank,具有预后意义的因素进入COX风险比例模型进行多因素分析。当P<0.05认为差异有统计学意义。结果1.KIT基因外显子11突变类型及频率依次是点突变(36.7%,69/188),缺失突变(31.9%,60/188),混合突变(缺失-插入突变)(23.4%,44/188),插入突变(4.8%,9/188),串联重复突变(3.2%,6/188)。点突变最常见的位点为557、559、560密码子突变,以559密码子突变最多(36.2%,25/69),其次为557密码子(23.2%,16/69)、560密码子(17.4%,12/69)和576密码子(8.7%,6/69),553和579密码子突变数最少(分别为2例和1例)。其中559密码子常见的突变形式为V559D(27.5%,19/69)、V559A(10.1%,7/69)、V559G(5.8%,4/69),其次为V559E(1.4%,1/69)和V559H(1.4%,1/69)。557密码子常见的突变形式为W557R(18.8%,13/69)、W557G(4.3%,3/69)。560密码子常见的突变形式为V560D(14.5%,10/69)、V560G(2.9%,2/69)。576密码子突变形式为L576P(8.7%,6/69)。较少见的突变位点及形式为Y553D、Y553N、P577S,各1例;E554K与V555P同时点突变1例,P551T与Y553C同时点突变1例。缺失突变位点主要集中于11外显子5’端编码的近膜热点区域550-560密码子,约占66.7%(40/60),其中557-558缺失最为常见(18.3%,11/60),其次为559缺失(10.0%,6/69)和555-558缺失(6.7%,4/60)。551-554缺失、557-561缺失、558-559缺失、579缺失突变等各占5.0%(3/60)。混合突变(缺失-插入突变)形式多变,最常见的突变位点为557-558密码子(15.9%,7/44),其次为550-555密码子(6.8%,3/44)和550-553密码子(4.5%,2/44)、556-565密码子(4.5%,2/44)、558-561密码子(4.5%,2/44)。插入突变及串联重复突变位点及形式多变,插入突变位点主要集中在第570-580密码子,其中576-577密码子插入突变最常见(33.3%,3/9),其次为575-576密码子插入突变(22.2%,2/9)。串联重复突变位点主要集中在第570-590密码子,各1例。2.外显子11点突变GISTs多发在胃(68.1%vs 51.0%,P=0.028),以低核分裂像(<5/50HPF)(53.6%vs 34.6%,P=0.018)、中危复发风险(40.6%vs23.1%,P=0.013)更常见。外显子11缺失及混合突变GISTs多发在非胃部位(49.0%vs 31.9%,P=0.028),以高核分裂像(≥5/50HPF)(65.4%vs 43.5%,P=0.018)、高危复发风险(61.5%vs 43.1%,P=0.013)更常见。3.单因素分析显示RFS不良预后的因素包括:肿瘤直径大于5cm(RR=7.587,95%CI:1.014~52.126,P=0.039)、核分裂像大于5/50HPF(RR=5.031,95%CI:1.120~22.597,P=0.035)、高危复发风险(RR=3.758,95%CI:1.750~17.731,P=0.030)、外显子11突变中的缺失及混合突变(RR=6.435,95%CI:1.491~27.714,P=0.012)。多因素分析示:高危复发风险(RR=7.672,95%CI:1.321~9.437,P=0.023)是影响外显子11突变GISTs RFS的独立不良预后因素。结论1.KIT外显子11突变形式及位点复杂多变,以点突变最常见,其次为缺失突变。2.外显子11点突变GISTs多发在胃,以低核分裂像(≤5/50HPF)、中危复发风险更常见。外显子11缺失及混合突变GISTs多发在非胃部位,以高核分裂像(>5/50HPF)、高危复发风险更常见。3.肿瘤直径大于5cm、高核分裂像(>5/50HPF)、高危复发风险、缺失及混合突变是外显子11突变GISTs RFS的不良预后因素。