【摘 要】
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目的:近年来,各种纳米载体因其医疗作用而受到关注,越来越多地被用于抗肿瘤治疗。然而,如何保持纳米给药系统的稳定性,减少给药过程中的药物泄漏,有效响应肿瘤微环境的刺激来控制药物释放,是纳米给药系统面临的重要挑战。本研究旨在通过构建甲氨蝶呤-二硫键-聚谷氨酸纳米粒子（MTX-SS-PGA NPs）响应肿瘤细胞内还原性刺激模型,为纳米药物递送系统对肿瘤化疗的材料选取、结构设计、性能调控提供了新的理论框架
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目的:近年来,各种纳米载体因其医疗作用而受到关注,越来越多地被用于抗肿瘤治疗。然而,如何保持纳米给药系统的稳定性,减少给药过程中的药物泄漏,有效响应肿瘤微环境的刺激来控制药物释放,是纳米给药系统面临的重要挑战。本研究旨在通过构建甲氨蝶呤-二硫键-聚谷氨酸纳米粒子（MTX-SS-PGA NPs）响应肿瘤细胞内还原性刺激模型,为纳米药物递送系统对肿瘤化疗的材料选取、结构设计、性能调控提供了新的理论框架和研究方法。方法:本研究将疏水性的抗癌药物甲氨喋呤与亲水性的聚谷氨酸基于酰胺键作用,通过胱氨酸二盐酸盐（二硫键）偶联成聚合物,设计了一种具有谷胱甘肽响应性的骨肉瘤靶向纳米粒子。利用体外药物释放实验,确定MTX-SS-PGA NPs对谷胱甘肽的响应性及甲氨蝶呤的释放率;通过MTT法检测不同浓度MTX-SS-PGA NPs与对照药甲氨蝶呤对人骨肉瘤143B细胞和HUVEC正常细胞的增殖及活力的影响;通过亚细胞器定位实验确定MTX-SS-PGA NPs在肿瘤细胞的摄取及发挥药效的细胞器定位;用AO-EB染色法观察细胞凋亡形态;最后通过体内抗肿瘤实验确定MTX-SS-PGA NPs对143B荷瘤小鼠的抗肿瘤作用,通过H&E和TUNEL染色分析,确定MTX-SS-PGA NPs与对照药甲氨蝶呤对肿瘤组织的损伤程度。结果:通过激光粒度分析仪（DLS）、透射电镜（TEM）表征:纳米粒子大小为100 nm,表面带负电荷;通过体外药物释放实验,证明了MTX-SS-PGA NPs对谷胱甘肽的响应性;通过紫外分光光度计确定了纳米粒子的药物浓度;亚细胞器定位实验表明:MTX-SS-PGA NPs可以被143B细胞溶酶体有效内吞,143B细胞内高谷胱甘肽浓度会使得MTX-SS-PGA NPs结构解体,释放出甲氨蝶呤;MTT实验证明:MTX-SS-PGA NPs使143B细胞增殖减慢,对HUVEC的细胞增殖几乎无影响;对荷瘤小鼠进行体内给药,通过活体荧光成像实验及瘤体的大小变化进一步证明:MTX-SS-PGA NPs对荷瘤小鼠具有肿瘤靶向性,对瘤体的生长具有一定的抑制作用。结论:本研究设计了一种新型甲氨蝶呤-二硫键-聚谷氨酸纳米粒子,其尺寸均匀、形态规则,具有谷胱甘肽响应性。在骨肉瘤细胞中表现出高效的摄取和抗肿瘤活性,在荷瘤小鼠中,甲氨蝶呤-二硫键-聚谷氨酸纳米粒子具有特异性的肿瘤靶向性,并能抑制肿瘤组织的生长。本实验设计的一种甲氨蝶呤新型药物递送系统,显示其具有很好的抗骨肉瘤作用,为骨肉瘤的治疗提供了一种新思路和新策略。
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