脂肪乳注射液及尼莫地平注射亚微乳剂的研制

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脂肪乳是近年来发展较快的药物新剂型,脂肪乳的粒径小且分布均匀,稳定性好,能为机体提供必需的脂肪酸和能量,具有很高的临床和经济价值。本文制备了油相浓度较高的脂肪乳注射液以及尼莫地平(NMD)亚微乳剂注射液。首先建立了脂肪乳注射液中大豆油和磷脂含量的体外分析方法,其次建立了NMD亚微乳剂的体外分析方法,测定了NMD在不同介质中的溶解度,为NMD的处方设计提供了依据。结果表明,NMD在米格列醇812中的溶解度较大,在油酸中的溶解度次之,在大豆油中的溶解度最小。采用高压均质法制备了脂肪乳注射液。以单因素考察法筛选脂肪乳注射液的处方和工艺。对处方中油相的种类、用量、乳化剂的种类和用量、等渗调节剂的种类和用量、pH值、抗氧剂的确定等处方因素进行了考察。对均质设备、均质压力和次数、灭菌条件等工艺因素进行了考察,并对脂肪乳注射液灭菌工艺进行了验证。用单因素考察和正交设计实验相结合的方法对NMD亚微乳剂的处方和制备工艺进行了筛选优化。以乳化剂的比例、乳化剂的用量以及油酸的用量为三个因素采用L9(34)进行了3因素3水平的正交设计试验优化处方,以离心稳定常数为指标,结果得出NMD亚微乳剂的最佳处方组成为:大豆油2%,米格列醇812 8%,SPC 0.9%,F68 0.3%,NMD 0.02%,油酸0.2%,甘油2.25%,VE0.05%。以初乳搅拌温度、初乳搅拌时间和高压均质压力为因素,对工艺进行了正交试验,最佳工艺为初乳搅拌温度为70℃,初乳搅拌时间为10 min,高压均质压力为100 MPa。以最佳处方和工艺制备的NMD亚微乳剂粒径为(153±38)nm,pH值为7.22。对制备的脂肪乳注射液的质量进行了考察,包括性状、pH值、游离脂肪酸、过氧化值、甲氧基苯胺值、溶血磷脂、甘油、大豆油和磷脂。各项指标均满足要求。脂肪乳注射液的稳定性试验表明,所制得的脂肪乳注射液在加速条件(40±2)℃下各项指标均未发生显著性变化。研究了NMD静脉注射亚微乳剂的理化性质如:显微状态、粒径分布、ζ-电位、pH值、过氧化值、甲氧基苯胺值、包封率、相变温度等。NMD亚微乳剂与5%葡萄糖和生理盐水的配伍实验表明配伍后8 h内使用是安全的。影响因素试验表明,NMD亚微乳剂对强光具有敏感性。对NMD亚微乳剂的稳定性进行了考察,结果表明在加速、长期实验条件下放置6个月后,DCT亚微乳剂外观性状不发生变化,主药含量稳定,各项指标不发生变化,说明其稳定性良好。
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