【摘 要】
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聚乙烯亚胺(PEI)氨基含量高,可有效保护基因药物,并具有强缓冲能力,基因转染效率高。然而,PEI细胞毒性大及缺乏靶向性都限制了其应用,故需进行化学修饰以改善其生物安全性及靶向功能。魔芋葡甘露聚糖(KGM)是一种生物相容性良好的中性多糖,能与巨噬细胞表面甘露糖受体特异性识别。基于此,本文拟结合两者优势,通过接枝反应制备新型阳离子聚合物载体KGM接枝PEI(简写为KGM-PEI)。将KGM-PEI用
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聚乙烯亚胺(PEI)氨基含量高,可有效保护基因药物,并具有强缓冲能力,基因转染效率高。然而,PEI细胞毒性大及缺乏靶向性都限制了其应用,故需进行化学修饰以改善其生物安全性及靶向功能。魔芋葡甘露聚糖(KGM)是一种生物相容性良好的中性多糖,能与巨噬细胞表面甘露糖受体特异性识别。基于此,本文拟结合两者优势,通过接枝反应制备新型阳离子聚合物载体KGM接枝PEI(简写为KGM-PEI)。将KGM-PEI用于负载肿瘤坏死因子-α的小干扰RNA(TNF-αsi RNA),并对该递送体系生物相容性及递送能力进行评价;并探究KGM-PEI递送TNF-αsi RNA介导的炎症因子沉默对糖尿病创面修复的影响。具体工作如下:以N,N-羰基二咪唑(CDI)为偶联剂,制备阳离子聚合物载体KGM-PEI,并通过红外光谱分析、核磁氢谱分析和元素分析证实了其结构。同时,细胞毒性实验证明KGM-PEI生物相容性良好。将制备的KGM-PEI用于TNF-αsi RNA的负载。该聚合物可有效包裹si RNA形成纳米复合物;DLS结果显示当体系N/P达到20后该复合物结构趋于紧密,粒径及电位分别维持在197.2 nm和13.8 m V左右。琼脂糖凝胶电泳结果表明KGM-PEI可对si RNA形成有效保护。细胞毒性实验证明该体系具有良好生物相容性且优于PEI25k Da。Raw264.7细胞和L929细胞的摄取实验表明较PEI25k Da,KGM-PEI可实现对巨噬细胞的靶向递送。溶酶体逃逸实验证明KGM-PEI具有强缓冲能力,可将si RNA有效递送至胞质发挥基因沉默作用。且通过RT-q PCR及ELISA实验证明KGM-PEI/si TNF-α复合物可下调Raw264.7细胞的TNF-α表达水平,且基因沉默效率与N/P比密切相关。且当N/P比达到20后体系沉默效率趋于稳定且明显优于PEI25k Da体系。将含KGM-PEI/si TNF-α纳米基因药物的胶原海绵用于糖尿病创面修复。通过RT-q PCR检测创面TNF-α的表达量,结果表明含KGM-PEI/si TNF-α纳米基因药物的胶原海绵可对创面巨噬细胞炎症因子进行有效沉默。通过大体观察及H&E染色分析结果含KGM-PEI/si TNF-α纳米基因药物的胶原海绵可缓解创面炎症并促进糖尿病创面的愈合。综上所述,本论文中所制备的阳离子聚合物载体KGM-PEI既具有良好的生物相容性,又可实现巨噬细胞的靶向高效递送。同时负载KGM-PEI/si TNF-α的敷料可调控糖尿病创面炎症并有效促进其愈合。因此该载体有望成为一种安全高效的巨噬细胞靶向递送载体。
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