【摘 要】
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研究目的:系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）是一种可致多系统器官损伤的自身免疫病,其特点是体内大量自身抗体和持续慢性炎症的存在。SLE的发病机制尚不明确,近年来研究表明,人体肠道微生物群可能参与包括SLE在内的多种自身免疫病的发生和发展。然而,目前报道的SLE患者肠道微生物群研究样本量较小、检测精确度较低且多数未排除药物干预作用的影响。本研究旨在克服
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研究目的:系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）是一种可致多系统器官损伤的自身免疫病,其特点是体内大量自身抗体和持续慢性炎症的存在。SLE的发病机制尚不明确,近年来研究表明,人体肠道微生物群可能参与包括SLE在内的多种自身免疫病的发生和发展。然而,目前报道的SLE患者肠道微生物群研究样本量较小、检测精确度较低且多数未排除药物干预作用的影响。本研究旨在克服上述限制,结合高精度的粪便鸟枪法宏基因组和代谢组检测,深度剖析未经治疗干预的SLE患者的肠道微生物群特征。研究方法:我们招募了 117名3个月内未经治疗干预的SLE患者和1 15名性别和年龄匹配的健康对照,分别采集了他们的临床信息、血液样本和粪便样本;其中有52名SLE患者提供了治疗后的样本和信息。我们通过鸟枪法宏基因组测序检测了研究对象的粪便微生物群特征,通过液相色谱-质谱联用技术检测了研究对象的粪便非靶向代谢谱,并通过生物信息学分析方法剖析了 SLE患者肠道微生物群的多样性、分类学组成和功能通路改变。进一步,我们采用了基于单核苷酸多态性特征的分析方法,分析了 SLE肠道富集细菌在粪便样本和唾液样本的近缘性,以判断SLE患者肠道富集细菌是否部分来源于口腔。我们还从免疫表位数据库下载了已被证实的SLE自身抗原表位序列,将它们与SLE患者相关微生物的基因组序列进行比对,并运用酶联免疫斑点实验验证与SLE自身抗原表位相似的微生物肽段是否能引起SLE患者外周血免疫细胞的应答。最后,我们还将SLE患者的肠道微生物群特征分别与MRL/lpr狼疮小鼠和原发性干燥综合征患者的肠道微生物群特征进行了对比分析。研究结果:未经治疗干预的SLE患者肠道微生物群的丰富度和均衡度下降,与健康对照的肠道微生物群分类学组成具有显著差异,其中有7个细菌物种在SLE患者增高、治疗后显著降低。在SLE患者的粪便样本与一般人群的唾液样本中,有些细菌的单核苷酸多态性特征非常相似,提示在SLE患者肠道增多的这些细菌可能部分来源于口腔移位。我们还找到了两条可以模拟SLE自身抗原表位的细菌肽段。其中一条模拟了 Smith抗原的T细胞识别表位,引起部分SLE患者外周血单个核细胞中表达IFN-y和IL-17A的细胞增多;另一条模拟了 Fas抗原的B细胞识别表位,能够与部分SLE患者外周血记忆B细胞分泌的IgG特异性结合。粪便宏基因组和代谢组的肠道微生物群功能联合分析显示,SLE患者的肠道微生物群功能通路存在显著异常;其中,我们重点分析了在SLE患者肠道微生物群中上调的“精氨酸-鸟氨酸-脯氨酸”合成路径和下调的支链氨基酸合成通路。此外,对比分析显示,SLE患者和狼疮小鼠存在很多共性的肠道微生物群功能改变而非组成改变;相比于健康人,SLE患者和原发性干燥综合征患者的肠道微生物群的组成和功能特征均更为类似。研究结论:本研究通过组学数据深度解析了未经治疗干预的SLE患者的肠道微生物群组成和功能改变特征。我们发现了 SLE患者肠道微生物群特征和临床指标的一些重要关联,提出SLE患者肠道富集菌种部分来源于口腔细菌的移位,并鉴别出两条通过分子模拟机制对SLE患者具有潜在致病作用的细菌肽段。本研究的发现为后续SLE相关微生物群机制研究提供了大量有效信息,为指导SLE有效防治提供了新思路。
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