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阿哌沙班(Apixaban)是由百时美-施贵宝公司和辉瑞公司共同合作研发的一种可口服给药、高选择性、可逆性、竞争性的Xa因子直接凝血抑制剂,临床主要用于预防接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者的静脉血栓(VTE)形成。2012年FDA批准用于治疗非瓣膜性房颤的治疗,并且对预防急性冠脉综合症(ACS)患者卒中也有积极的效果。本论文在查阅大量的文献资料的基础上,对阿哌沙班的合成工艺进行了改进及优化:由起始原料对硝基苯胺和5-氯戊酰氯经过酰胺化、环合得到1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮(2);化合物2与五氯化磷反应得到3,3-二氯-1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮(3);化合物3与吗啉经过缩合-消除制得3-吗啉-1-(4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(4)在经过硫化钠的还原制得1-(4-氨苯基)-3-吗啉-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(5);化合物5和5-氯戊酰氯经酰胺化、环合制得3-吗啉-1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(6);由对甲氧基苯胺先重氮化再和2-氯乙酰乙酸乙酯反应制得(Z)-2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯(7);化合物(6)和化合物(7)经偶合制得(3aS,7aR)-1-(4-甲氧基苯基)-7a-吗啉-4-基-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(8);在盐酸的环境中消除反应制得1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(9),最后与甲酰胺反应制得阿哌沙班。本论文通过大量试验对实验条件进行了优化,使用了廉价易得的对硝基苯胺作为初始原料,在制备化合物2和化合物6时使用了更加温和及安全的环合试剂叔丁醇钾,降低了实验成本及实验的危险系数;在合成化合物4和化合物5时使用无水乙醇做提纯溶媒,提高了产率、降低了成本;在合成化合物8时,通过提高实验温度至65℃,从而在不使用催化剂碘化物情况下,收率也可达到理想结果(收率93.7%)。本论文的优化路线反应温和、操作简便,适用于工业化大生产。本论文所得终产物及其中间体均经过了HPLC、1H-NMR、13C-NMR等的结构确证,并且本论文所采取的路线总收率达到40%,目标产物阿哌沙班的纯度99.8%,已经达到原料标准,总杂质小于5‰,单个杂质小于1‰。最后本论文还对阿哌沙班的有关物质进行了研究,对保证阿哌沙班原料药的质量,制定阿哌沙班药物的质量标准具有重要作用。