获得性免疫缺陷综合症(AIDS),即艾滋病,是一种跨种属传播的死亡率很高的疾病,艾滋病主要由Ⅰ型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)引起,在艾滋病毒的生命周期中有多种酶起了重要的生化和生理作用,其中受到现代药物开发关注的有三种酶,分别是逆转录酶(RT)、蛋白酶(PR)和整合酶(IN).HIV蛋白酶在适当的位置产生具有传染性HIV病毒粒子的成熟蛋白成分,缺少HIV蛋白酶,HIV病毒粒子就不具有传染性。改变HIV蛋白酶活性位点或抑制其活性,会影响HIV的复制及传染其他细胞,因此抑制HIV蛋白酶成为制药研究的重点.HIV-1蛋白酶属于天冬氨酸酶类,是一个C2对称的同质二聚体,每一条肽链由99个氨基酸组成.一对天冬氨酸-苏氨酸-甘氨酸(Aspartyl-Threonine-Glycine)残基序列构成了HIV-1蛋白酶的活性中心.甘氨酸(Glycine)和异亮氨酸(Isoleucine)组成的β结构(flap)延伸到活性部位上面并将活性部位遮盖.flap对底物或抑制剂的进出起作用.当没有底物与蛋白酶结合时,flap打开,底物进入其内部,然后flap关闭,当蛋白酶将底物分解加工完毕后,flap再次打开,将底物从活性位点释放出去,再让新的底物进入,开始新的加工周期.　　2009年底,Scripps研究所的A. Perryman等针对HIV蛋白酶用片段筛选的方法发现两个在活性位之外的新的结合位点(allosteric binding sites,异位结合位点),exo位和outside/top位,并发现了结合在这二个异位结合位点上的两种化合物,2-甲基环乙醇和6-吲哚甲酸.X射线晶体学实验证实:第一,片段确实结合到了蛋白酶的新位点;第二,这些片段改变了蛋白酶的位形.这两种化合物既能结合到新位点又能稳定活性位抑制剂的构象,虽然它们尚未表现出抑制作用,但可以成为开发针对耐药性艾滋病病毒的新药的出发点.　　分子动力学(MD)模拟是研究生物分子的结构和性质的重要工具.对一个由具有相互作用的大量原子构成的分子体系,分子动力学用势函数表示原子间的相互作用,认为体系中各原子的运动服从牛顿方程,通过求解关于体系中各原子的动力学方程组,得到体系在相空间的一段演化轨迹,再运用统计力学的方法得到体系的有关信息,如能量、密度等.只要知道相互作用的势函数,分子动力学就可以模拟具有复杂多体相互作用的生物分子的运动.分子动力学模拟的结果有助于理解生物分子的结构和功能.　　结合自由能计算对研究抑制剂和蛋白质之间的作用机制十分重要.准确的自由能预测可以更好地理解生物大分子的结构和功能关系,为合理的药物设计提供依据.分子力学/泊松–玻耳兹曼溶剂可接近表面积(MM-PBSA)方法是应用很广的一种基于经验方程的自由能计算方法.自由能的正负决定了结合的可能性,其大小决定了反应的程度.　　本文对HIV-1蛋白酶异位抑制剂体系和活性位抑制剂体系分别进行8ns的分子动力学模拟,对两个模拟的动力学轨迹进行对比分析,用MM-PBSA方法分别计算了两体系抑制剂与蛋白酶的结合自由能.异位抑制剂体系中抑制剂与蛋白酶的结合自由能为-90.30 kcal/mol,活性位抑制剂体系中为-59.58 kcal/mol.在异位抑制剂体系中分子片段4DX卡在蛋白酶的exo位,使蛋白酶活性位点附近残基的活动范围减小,有利于抑制剂被束缚在活性位点附近.分子动力学结果证实异位抑制剂使体系刚性更强,更稳定,抑制剂与蛋白酶的结合更为牢固.所得结果对于研究开发艾滋病新药物提供了有价值的线索.