蛋白质是生物信息学研究的一个重要对象,本文利用分子力学和分子动力学方法,研究了三种蛋白质与底物的相互作用,为进一步药物设计奠定了理论基础。主要内容包括:1.采用大分子对接方法构建了SSH2与P-cofilin的三维复合物模型,通过对复合物及两个单体蛋白的动力学模拟来揭示蛋白与底物结合的特异性。计算结果表明:复合物的形成使磷酸化丝切蛋白N末端柔性降低,SSH2在结合底物前后有着相似的分子内部运动。自由能分析显示分子力学能对蛋白复合物整体相互作用贡献最大,库仑静电相互作用对结合部位起主导作用。2.通过分子动力学模拟方法研究吡唑基吡咯类抑制剂与ERK2的结合特异性及抑制机理。计算结果表明ERK2与三个不同的抑制剂结合,其运动模式的相似性很高,抑制剂对结合位点的空间利用的越好,其抑制效果越强。自由能分析显示库仑静电能是抑制剂对ERK2起作用的最关键因素,ERK2与抑制剂之间形成的氢键数越多,抑制效果越好,并且抑制剂柔性适当提高也有利于抑制活性的提高。3.通过对人类8位氧化鸟嘌呤DNA糖基化酶1与DNA底物复合物的分子动力学模拟研究,揭示了底物的结合使hOgg1的内部运动受到一定限制,Ser147和底物碱基上的8位氧原子对Lys249侧链N去质子化起关键作用,Asp268不参与Lys249的氨基去质子化过程。结果为进一步研究hOgg1与损伤DNA的反应机理提供了有力的理论依据。