靶向肿瘤新生血管的金纳米探针用于肺癌诊治结合的研究

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肺癌在我国和世界范围内发病率和死亡率均为恶性肿瘤的首位,原因是由于其早期症状不明显,目前临床缺乏有效的早期筛查手段。因此约70%的肺癌患者在确诊时已经是中晚期,甚至发生了全身广泛的转移。因此,肺癌患者的五年生存率低,我国肺癌病人的五年生存率甚至不足10%。而早期确诊的患者,若施以及时地干预和治疗,五年生存率可以达到80%以上。肺癌治疗手段主要包括放疗,化疗和手术切除,以及多模式联合治疗。对于放疗来说,由于健康组织的耐受计量有限,为了降低其对健康组织的伤害并提高放射治疗的效果,放射增敏治疗是一种比较理想的策略。因此,针对肺癌,急需寻找一种既能用于肿瘤的早期诊断,又可以有效的辅助提高治疗效果,特别是放射治疗效果的多功能探针,用于提高肺癌的诊治结合效果。近年来,随着纳米技术的蓬勃发展,金属纳米材料作为新型诊断试剂,造影剂,放疗增敏剂和抗癌药物载体,被广泛的应用于肿瘤的诊治结合研究中。其中金纳米材料,由于其具备的形貌多样、高能量吸收系数、易于修饰以及良好的生物相容性等特性,被认为是较为理想的药物输送载体,体内成像造影剂和诊疗一体化平台。特别是其具有较高的原子序数,在X-射线或γ-射线照射下,能够高效的产生光电子和俄歇电子,因而也被认为是最有效的放疗增敏剂。然而纳米探针在肿瘤区域的聚集量相对较低一直是影响肿瘤准确诊断和治疗的制约因素。因此,选取合理的靶向受体使探针能够特异性靶向肿瘤区域,从而实现在肿瘤区域的高效富集,对提高肿瘤早期诊断和治疗效果显得尤为重要。肿瘤新生血管是肿瘤发生、发展和转移的基础,其主要在肿瘤区域高表达,因而极具主动靶向意义。探针靶向肿瘤新生血管不仅能够实现肿瘤的早期诊断,并且通过施以合理剂量的治疗,使其直接作用于肿瘤新生血管区域,破坏新生血管功能,切断肿瘤氧气和养分供给,从而实现肿瘤因缺氧缺血而造成的坏死,可能会取得比针对肿瘤细胞治疗更加有效的治疗效果。临床上对肺癌的治疗手段主要是以放疗和化疗为主,而以金纳米材料为载体进行肿瘤诊治结合研究仍存在一些急需解决问题:(一)对于肿瘤放疗增敏治疗,在肿瘤区域聚集量越高的探针,对肿瘤的放疗增敏治疗效果越好,但在靶向肿瘤新生血管时,哪种形貌或相同形貌的哪种尺寸探针最有利于提高对肿瘤放疗增敏的疗效?探针注射后多久进行放疗具有最佳治疗效果?目前都不清楚。(二)放、化疗协同治疗通常比单一的化疗或放射治疗的疗效更好,但靶向肿瘤新生血管的金纳米载体对于肿瘤的放化疗协同治疗效果的评估,之前鲜有报道。鉴于影响肿瘤的放化疗协同治疗效果的关键因素是探针在肿瘤区域的聚集效率,什么形貌的靶向肿瘤新生血管的金纳米载体具有最佳的肿瘤区域聚集效果?其在肿瘤器官内的水平药代动力学行为如何?影响靶向肿瘤新生血管的探针在肿瘤区域大量聚集的因素是什么?这些都需要我们进一步探索。(三)光热治疗是肿瘤治疗的新方法,由于其入侵性小,见效明显,对实体瘤的治疗效果显著,而引发了极大的关注。而光热治疗的不足之处在于穿透深度低,治疗区域难以控制,易于复发等不足。探索以光热疗为基础肿瘤复合治疗,达到彻底消除肿瘤,抑制肿瘤复发,具有重要的临床和现实意义。因此,本文工作以金纳米材料为基础,通过功能化修饰和肿瘤新生血管靶向分子偶联及核素碘-125的标记,构建肿瘤诊疗一体的探针。探索在靶向肿瘤新生血管时,探针尺寸效应、形貌效应对肿瘤聚集的影响,并通过理论模型构建,了解探针肿瘤器官水平微观动力学行为。同时通过在金纳米棒表面装载化疗药物顺铂,探索热、化疗协调肿瘤肿瘤的彻底消融的新方法,本文的主要工作包括以下几个方面:1.制备粒径、形貌精确可控的不同尺寸的金纳米球和金纳米棒,并进行详尽的表征。2.构建不同尺寸(29,51,80 nm)RGD小肽偶联、Gd-和锝-99m标记的金纳米球探针(RGD@AuNPs-Gd99 mTc),评估其在体内和体外作为放疗增敏剂的增敏效果。研究表明:三种探针均有高的αvβ3整合素受体特异性,能够靶向受体阳性细胞和肿瘤新生血管。在体外,80nm的探针靶向效果优于其他两种尺寸探针,因而显示出最高的肿瘤放疗增敏疗效。而在体内,29 nm的金纳米球探针则表现出最高的肿瘤累积效率,因而具有最好的肿瘤放射增敏疗效。3.构建RGD小肽偶联、顺铂载带和放射性核素碘-125标记的肿瘤新生血管靶向金纳米球和金纳米棒放、化疗体系。评估了不同形貌探针体内、外放化疗协同治疗效果,利用SPECT/CT和光声成像实时、动态对比研究了两种探针在肿瘤区域的累积效率。研究两种形貌的探针均能够靶向αvβ3整合素受体阳性肿瘤细胞和肿瘤新生血管的能力。金纳米棒探针在体外比金纳米球探针更容易被肿瘤细胞吞噬,也更容易在肿瘤区域聚集,在体内显示出更为显著的化疗-放射增敏治疗协同疗效。为了进一步研究其在肿瘤内部微观动力学行为,我们构建基于生理调件下的药代动力学模型,系统地讨论了影响金纳米球和金纳米棒探针在肿瘤区域的聚集的生理学障碍。4.构建了基于多巴胺修饰金纳米棒的化疗-光热治疗诊疗体系。多巴胺包覆层既显著的抑制了金纳米棒表面CTAB模版剂所带来的毒性,又使其能够高剂量的装载顺铂,以及实现无载体标记碘-125(RGD-125IPt-PDA@GNRs)。装载的顺铂具有pH-敏感释放特性,标记的碘-125在生理条件下非常稳定,RGD-125IPt-PDA@GNRs能够显著特异性靶向αvβ3整合素。静脉注射后,SPECT/CT成像发现探针可以在肿瘤区域选择性的聚集,高分辨光声成像表明探针主要靶向肿瘤新生血管。化疗和光热治疗的协同治疗表明:探针能够彻底的消融肿瘤,并防止肿瘤复发。
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