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目的：本研究通过建立大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型来探讨不同浓度的右美托咪定后处理是否具有脑保护作用及其脑保护作用的可能机制，旨在为其在临床上更好的推广和应用提供实验基础。 方法：1建立大鼠脑中动脉栓塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）形成的脑缺血再灌注模型后分为4组：（1）假手术组（C组）：仅进行外科操作暴露颈外动脉，但不造成缺血；（2）缺血再灌注组（I/R）：于脑缺血操作60min后再灌注时由腹腔注射无菌生理盐水1mL；（3）右美托咪定I组（I组）：于脑缺血操作60min后再灌注时由腹腔注射50μg/kg右美托咪定；（4）右美托咪定II组（II组）：于脑缺血操作60min后再灌注时由腹腔注射100μg/kg右美托咪定。对各处理组大鼠神经功能学进行评分，测量脑梗死灶容积，HE染色检测大鼠脑组织病理形态变化，Nissl染色检测存活神经细胞数。 2建立大鼠MCAO脑缺血再灌注模型后分为8组：（1）假手术组（C组）：仅进行外科操作暴露颈外动脉，但不造成缺血；（2）缺血再灌注组（I/R组）：大脑中动脉栓塞导致的脑缺血60min后再灌注时由腹腔注射无菌生理盐水1mL；（3）DMSO组：在再灌注前10min给予DMSO；（4）右美托咪定组（DEX组）：于脑缺血操作60min后再灌注时由腹腔注射50μg/kg右美托咪定；（5）右美托咪定+Atractyloside组(DEX+Atr组)：在再灌注前10min给予Atractyloside（1.6mg/mL，30μL），于脑缺血操作60min后再灌注时由腹腔注射右美托咪定50μg/kg；（6）右美托咪定+LY294002组(DEX+LY组)：在再灌注前10min给予LY294002，于脑缺血操作60min后再灌注时由腹腔注射右美托咪定50μg/kg；（7）Atractyloside组(Atr组)：在再灌注前10min给予Atractyloside（1.6mg/mL，30μL）；（8）LY294002组(LY组)：在再灌注前10min给予LY294002。对各处理组大鼠神经功能学进行评分，测量脑梗死灶容积，western blot检测Akt的表达，分离脑线粒体检测MPTP活性。 3建立大鼠MCAO脑缺血再灌注模型后分为7组：（1）假手术组（C组）：仅进行外科操作暴露颈外动脉，但不造成缺血；（2）缺血再灌注组（I/R组）：大脑中动脉栓塞脑缺血60min后再灌注时，大鼠经腹腔注射无菌生理盐水1mL；（3）右美托咪定组（DEX组）：于脑缺血操作60min后再灌注时由腹腔注射50μg/kg右美托咪定；（4）右美托咪定+Atractyloside组(DEX+Atr组)：在再灌注前10min给予Atractyloside（1.6mg/mL，30μL），于脑缺血操作60min后再灌注时由腹腔注射右美托咪定50μg/kg；（5）右美托咪定+LY294002组(DEX+LY组)：在再灌注前10min给予LY294002，于脑缺血操作60min后再灌注时由腹腔注射右美托咪定50μg/kg；（6）Atractyloside组(Atr组)：在再灌注前10min给予Atractyloside（1.6mg/mL，30μL）；（7）LY294002组(LY组)：在再灌注前10min给予LY294002。免疫组化法检测Caspase-3蛋白表达，TUNEL法原位检测细胞凋亡。 4建立大鼠MCAO局灶性脑缺血再灌注模型后分为3组：（1）假手术组（C组）：仅进行外科操作暴露颈外动脉，但不造成缺血；（2）缺血再灌注组（I/R组）：脑中动脉栓塞脑缺血60min后再灌注时，大鼠经腹腔注射无菌生理盐水1mL；（3）右美托咪定组（DEX组）：于脑缺血操作60min后再灌注时由腹腔注射50μg/kg右美托咪定。RT-PCR检测BDNF和VEGF mRNA表达，western blot检测BDNF和VEGF蛋白表达。 结果：1与Ⅰ/R组相比，再灌注后第1、3、7天时各组大鼠神经功能评分表明右美托咪定I组和右美托咪定II组均能明显改善神经功能(P＜0.05)；Nissl染色显示右美托咪定Ⅰ组和右美托咪定Ⅱ组均能显著增加缺血半影区存活神经细胞的数量(P＜0.05)；再灌注第3天时，TTC染色法结果表明右美托咪定I组和右美托咪定II组脑梗死容积百分比较Ⅰ/R组显著减少(P＜0.05)，但右美托咪定I组和右美托咪定Ⅱ组的神经功能评分、半影区存活神经细胞数目及脑梗死容积比之间的差异无统计学意义(P＞0.05)。 2相较于Ⅰ/R组，右美托咪定后处理能缓解大鼠脑缺血再灌注损伤后钙离子诱导的(A520max-A520min)下降，对神经功能的恢复具有促进作用，减少脑梗死容积(P＜0.05)。而MPTP特异性开放剂Atractyloside和PI3K特异性抑制剂LY294002能拮抗右美托咪定的脑保护效应(P＜0.05)，单独使用DMSO、Atractyloside及LY294002则无明显影响(p＞0.05)。相较于Ⅰ/R组，右美托咪定后处理能增加各时点磷酸化Akt蛋白的表达(P＜0.05)。右美托咪定的此效应也可以被PI3K特异性抑制剂LY294002所废止。 3对照组（C组）大鼠的大脑皮质中未见明显凋亡细胞，神经元中Caspas-3的表达也极少。相较于C组，Ⅰ/R组半影区的凋亡细胞、Caspase-3阳性细胞数目明显增多(P＜0.05)。与Ⅰ/R相比，右美托咪定后处理能减少各时点半影区的神经元凋亡，降低Caspase-3的表达(P＜0.05)。MPTP特异性开放剂Atractyloside和PI3K特异性抑制剂LY294002可以废除右美托咪定后处理抑制凋亡的效应。 4C组脑皮质中仅有少量的BDNT和VEGF表达。相较于Sham组，Ⅰ/R组BDNF和VEGF的表达均于再灌注后6h开始增加，于第1天时达到高峰，BDNF蛋白和VEGF mRNA的表达于第3天时逐渐降低，第7天时与C组无明显差别。BDNF mRNA在第3天时衰减到与C组无明显差异。VEGF蛋白的表达可持续到第7天。与Ⅰ/R组相比，右美托咪定后处理能明显上调各时点半影区BDNF和VEGF的水平(P＜0.05)。 结论：1右美托咪定后处理能明显改善脑缺血后的神经功能，减少梗死容积，增加神经细胞的存活，产生有效的脑保护效应。 2右美托咪定后处理能够经由活化PI3K/Akt信号通路，促进Akt的活化，抑制MPTP的开放，从而发挥降低脑缺血再灌注损伤作用的。 3右美托咪定后处理可通过抑制线粒体凋亡途径，减少脑缺血再灌注造成神经元的死亡，发挥显著的脑保护作用。其机制可能与激活PI3K/Akt信号途通路，抑制MPTP的开放有关。 4右美托咪定后处理可通过上调BDNF和VEGF的表达而发挥神经保护作用。