本论文包括两个部分,第一部分为BACE(β-Site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1,β-淀粉样前体蛋白酶)抑制剂verubecestat的合成研究,第二部分为全合成四环素Eravacycline的合成研究。本文第一部分为BACE抑制剂Verubecestat的合成研究,Verubecesta是由默沙东公司开发,用于治疗早期轻度阿兹海默症的小分子药物,目前处于III期临床阶段。本文通过对现有的合成路线的比较与分析,确定了以2’-氟-5’-硝基苯乙酮为起始原料,在R-叔丁基亚磺酰胺作用下和中间体2不对称加成后脱保护得到(R)-N-甲基-2-甲基-2-氨基-2-(2-氟-5-硝基苯基)丙磺酰胺(5),5经环合,氢化还原后与5-氟-2-吡啶羧酸反应得到中间体9,9在对甲苯磺酸作用下脱保护、碱化制得verubecestat。本文对verubecestat的合成进行了以下研究:1)化合物1的合成,甲胺盐酸盐/碳酸氢钾替代30%甲胺乙醇溶液,收率97.1%;2)化合物3的后处理时采用浓氨水中和过量的四乙氧基钛,结晶收率63.3%,纯度99.0%;3)化合物6的合成,采用异丙醇做溶剂,产物直接析出,操作方便,收率77.2%。4)化合物7的合成,化合物6的溴化氢盐在三乙胺的作用下与BOC酸酐反应,后处理甲醇重结晶后石油醚浆洗去除过量的BOC酸酐,革除了文献的柱层析。5)合成化合物9以二氯甲烷替代吡啶作溶剂,收率83.7%。6)本工艺制备得到的产品相关中间体经MS确证,终产品经~1H-NMR和MS确证,其化学纯度经HPLC测定达99.1%,光学纯度达98.8%。本文第二部分为四环素Eravacycline的合成研究,Eravacycline是由Tetraphase制药公司研发的广谱抗生素,临床上可用于治疗复杂的腹腔感染以及尿路感染。目前处于III期临床阶段,有望成为新一代氟代米诺环素的首个药物。本文参考文献,以3-羟基异噁唑-5-甲酸甲酯为起始原料经过13步反应合成关键中间体2与2-甲基-5-二苄基氨基-6-苄氧基-3-氟苯甲酸苯酯(8)经Michael-Dieckmann环合,氢氟酸脱TBS保护,氢化脱苄基同时异恶唑开环、酰化4步反应生成Eravacycline,总收率37.7%(以化合物2计)。本文对Eravacycline的合成进行了以下研究:1)合成化合物15时,采用酒石酸钠钾替代盐酸除去DIBAL-H,防止胶状物的形成使后处理时操作更简便,收率99.0%2)采用碳酸氢钾无机碱替换醋酸钠有机碱参与反应合成化合物18,反应时间缩短至1.5h,收率82.0%。3)合成化合物2时,以化合物19三步粗品投料,甲醇重结晶,收率为19.5%,纯度达99.7%。4)以N-甲基吡咯烷酮替换乙腈/水混合溶液做溶剂合成Eravacycline,使反应更容易进行,HPLC检测5h反应完全,纯度达82.7%。本工艺制备得到的产品相关中间体经MS确证,终产品经LC-MS确证。