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背景:回归热神经性疏螺旋体病（Relapsing fever Neuroborreliosis,RFNB）是由回归热疏螺旋体感染引起的一种中枢神经系统疾病综合征。RFNB类似于感冒,诊断时很容易与病毒性感冒混淆,因此很多时候会因为延误治疗而造成严重的后果。研究发现回归热疏螺旋体感染小鼠后,引起的中枢神经系统症状与T淋巴细胞有关,然而,其确切的致病机制还不清楚。本论文在前期研究的基础上,通过已建立的RFNB小鼠模型进一步探究其致病机制和有效的治疗方法。方法:1.建立回归热疏螺旋体感染引起的中枢神经系统疾病模型:经腹腔注射回归热疏螺旋体感染C57BL/6野生型小鼠,通过分析菌血症和螺旋体特异性IgG、IgM抗体的水平,确定回归热疏螺旋体在C57BL/6小鼠体内的感染情况;通过神经症状的观察、脾脏和脊髓组织HE染色、实时荧光定量PCR以及多因子分析检测,进一步分析C57BL/6野生型小鼠感染回归热疏螺旋体后的炎症。2.分析回归热疏螺旋体感染C57BL/6野生型小鼠后引起的转录表达变化:于感染后第14天,取脊髓进行转录组检测及分析,并用实时荧光定量PCR技术验证转录组结果的准确性。3.分析IL-17信号通路的缺陷对回归热疏螺旋体感染引起的中枢神经系统疾病的影响:首先分析IL-17A基因敲除（IL-17A-/-）小鼠经回归热疏螺旋体感染后的菌血症的变化,并通过ELISA评价回归热疏螺旋体特异的IgG、IgM抗体水平,以确定IL-17信号通路缺陷对回归热疏螺旋体感染和复制的影响;再通过直接观察症状、脊髓组织HE染色、实时荧光定量PCR分析炎症的变化;最后通过Western Blot分析感染对中枢神经系统中ZO-1蛋白表达的影响。4.分析阻断IL-17信号对回归热疏螺旋体感染引起的中枢神经系统疾病的治疗作用:回归热疏螺旋体感染C57BL/6野生型小鼠后,每隔7天通过腹腔注射IL-17A中和抗体进行治疗,以注射IgG抗体同型对照的C57BL/6野生型小鼠和未处理的IL-17A-/-小鼠为对照,首先通过检测菌血症、IgG和IgM抗体水平、神经症状观察、HE染色、实时荧光定量PCR技术,分析IL-17A中和抗体治疗后的C57BL/6野生型小鼠体内炎症变化情况;再通过免疫荧光技术分析治疗后中枢神经系统中小胶质细胞的活化水平。结果:为了探索回归热疏螺旋体感染引起中枢神经系统疾病的机制,我们首先建立了小鼠模型:5×l04个回归热疏螺旋体经腹腔注射C57BL/6野生型小鼠后,出现了“回归状”的菌血症、螺旋体特异性的IgG和IgM抗体、脾脏和脊髓组织的病理改变及血清中多种细胞炎症因子的产生,此外,感染后的小鼠伴有中枢神经系统疾病的发生,且发病率为100%,表明我们成功地建立了回归热疏螺旋体感染诱导的中枢神经系统疾病模型。接下来,通过进一步分析回归热疏螺旋体感染引起转录组的变化,结果发现,回归热疏螺旋体感染后的C57BL/6小鼠中枢神经系统中多种基因表达量上调,且NOD样受体信号通路、NF-kappa B信号通路和IL-17信号通路等多种固有免疫信号通路在中枢神经系统中被激活,受IL-l7调控的Cxcl5、Cxcl2、Ccl7、Lcn2和Il6等基因表达量上调。另外,通过GSEA分析发现感染后表达量上调的基因与IL-17信号通路相关基因显著富集。这些结果表明,回归热疏螺旋体感染引起小鼠中枢神经系统炎症相关的基因表达上调,包括IL-17信号通路相关的基因,提示IL-17信号通路在回归热螺旋体感染引起的中枢神经系统疾病中可能起重要作用。因此,我们用IL-17A-/-小鼠进一步探索IL-17信号通路在该疾病中的可能作用。结果发现,IL-17信号通路的缺陷不影响回归热疏螺旋体在其体内的复制增殖和螺旋体特异性IgG、IgM抗体的产生。然而,IL-17A-/-J小鼠的中枢神经系统的炎症和神经症状显著减轻,且感染后的IL-17A-/-小鼠紧密连接蛋白ZO-I的表达量与感染前相比没有明显改变。这些结果表明IL-17信号通路在回归热疏螺旋体感染引起的中枢神经系统疾病中起关键作用。最后,本论文探索了阻断IL-17信号通路是否可以治疗回归热疏螺旋体感染引起的中枢神经系统疾病。用IL-17A中和抗体治疗处理的回归热疏螺旋体感染的野生型小鼠。结果发现,阻断IL-17信号通路能减轻中枢神经系统的炎症,并且改善回归热疏螺旋体诱导的神经症状。进一步分析发现,IL-17A中和抗体能抑制感染引起小胶质细胞的活化。这些结果表明,阻断IL-17信号通路可能通过抑制小胶质细胞的活化,从而缓解中枢神经系统炎症和症状。结论:本论文研究通过运用回归热疏螺旋体感染引起的中枢神经系统疾病模型、转录组测序分析、多因子分析、基因敲除小鼠和抗体阻断等方法,探索了该病的致病机制,发现了 IL-17信号通路在RFNB的致病机制中的关键作用,并且验证了靶向IL-17信号通路可能治疗回归热疏螺旋体感染引起的中枢神经系统疾病。总之,本论文研究不仅阐明了 RFNB的一个重要致病机制,还发现了该病的一个潜在的靶向治疗方法。