伏隔核亚区及细胞类型特异性全脑输入规律的定量研究

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在全脑水平上绘制特定脑区、特定类型神经元的神经环路连接图谱,对于理解复杂的脑功能与脑疾病至关重要。伏隔核(nucleus accumbens,NAc)作为基底神经节的重要组成部分,参与许多重要的脑功能(比如奖赏处理、空间导航等),并且与多种神经精神类疾病(如抑郁症、帕金森氏病等)的发生密切相关。阐明NAc的神经环路是揭示这些功能机制以及疾病机理的必要前提。NAc是一个具有明显异质性的脑区,不仅具有不同解剖亚区,并且包含多种类型神经元,这些特点使其在环路构成上异常复杂。在解剖学结构上,NAc可以分为:核部(core)和壳部(shell)。在细胞组成方面,NAc的投射神经元属于GABA能中型多棘神经元(medium spiny neurons,MSNs),按照多巴胺受体表达类型可以分为:D1R-MSNs和D2R-MSNs。大量研究表明NAc不同亚区不同类型神经元在众多行为范式中介导了明显不同的功能。但是,对于调控这些功能的神经环路基础目前并不清楚。因此,有必要对NAc特定亚区特定类型神经元的上下游通路进行定量分析和比较,以期揭示特定通路与相关功能的对应关系,为解析复杂的NAc功能提供准确的参考信息。本文利用多种嗜神经病毒工具结合近期发展起来的基于狂犬病毒(rabies virus,RV)的逆向跨单突触标记策略以及TRIO标记策略系统性研究了NAc不同亚区D1R-MSNs和D2R-MSNs的全脑单突触输入连接模式,并进一步追踪、分析了投向NAc不同亚区的基底外侧杏仁核(basolateral amygdala,BL)神经元全脑输入连接模式。本文的研究结果显示:(1)无论是在NAc core还是NAc shell中,两种主要类型神经元D1R-MSNs和D2R-MSNs的输入模式高度相似;NAc不同亚区的输入模式却差别明显。投射到NAc core的输入神经元在全脑分布上高度分散,而投射到NAc shell的输入神经元则相对收敛。通过定量比较,我们明确了一系列脑区对NAc不同亚区的差异性输入,例如前皮层区域优先投射到NAc core,而外侧下丘脑则优先投射到NAc shell区的D1R-MSNs。(2)双色标记追踪显示,投射到Nac core和shell的BL神经元属于解剖学上分离的神经元亚群(BLcore和BLshell神经元)。利用TRIO标记策略对BLcore和BLshell神经元的全脑输入进行解析后发现,虽然它们分别投射到NAc core和shell,但是它们的输入模式却总体相似。综上所述,本文利用多种嗜神经病毒工具结合多种病毒标记手段首次定量揭示了同时具有亚区特异性和细胞类型特异性的NAc全脑输入连接模式,以及投向NAc不同亚区的BL神经元的全脑输入连接模式。本文的研究结果为未来进一步解析复杂多样化的NAc功能机制奠定了坚实的基础。
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