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目的探讨电休克（electroconvulsive shock,ECS）对抑郁症模型大鼠抑郁样行为、学习记忆功能和内源性大麻素系统的影响,并进一步研究抑制大麻素受体Ⅰ型（cannabinoid receptor type 1,CB1R）对ECS所引起的抑郁样行为、学习记忆功能、长时程增强（long-term potentiation,LTP）和突触相关蛋白表达改变的调控作用,以期从内源性大麻素系统角度发掘新的预防ECS认知副作用的干预靶点。方法第一部分选取健康雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠（2-3月龄）建立抑郁大鼠模型,建模方法为慢性温和应激（chronic mild stress,CMS）法。选取糖水偏好比（sucrose preference percentage,SPP）低于65%作为建模成功的抑郁大鼠20只,随机分成2组（n=10）:假电休克组（Sham组）及电休克组（ECS组）。Sham组进行假ECS处理（不通电）,ECS组进行ECS处理。ECS处理持续7天,每日一次。采用糖水偏好实验（sucrose preference test,SPT）,旷场实验（open field test,OFT）评估大鼠抑郁样行为;采用Morris水迷宫实验（morris water maze,MWM）评估大鼠学习记忆功能;Western blot实验检测海马CB1R及单酰基甘油酯酶（monoacylglycerol lipase,MAGL）的蛋白表达;免疫组化法观察大鼠海马CA1区、CA3区、DG区CB1R的蛋白表达;液相色谱-串联质谱法检测2-花生四烯酸甘油（2-arachidonoylglycerol,2-AG）的水平。第二部分选取健康雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠（2-3月龄）建立抑郁大鼠模型,建模方法为慢性温和应激（chronic mild stress,CMS）法。选取SPP低于65%作为建模成功的抑郁大鼠60只,随机分成4组（n=15）:假电休克组（Sham组）、假电休克+CB1R拮抗剂N-（哌啶-1-基）-5-（4-碘苯基）-1-（2,4-二氯苯基）-4-甲基-1氢-吡唑-3-甲酰胺（N-（piperidin-1-yl）-5-（4-iodophenyl）-1-（2,4-dichlorophenyl）-4-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide,AM251）组（Sham+AM251组）、电休克组（ECS组）及电休克+AM251组（ECS+AM251组）。CB1R抑制剂AM251溶解于二甲基亚砜中,配制浓度1mg/ml。Sham组腹腔注射1ml/kg的生理盐水后,静待30min进行假ECS处理;Sham+AM251组腹腔注射1ml/kg的AM251后,静待30min后进行假ECS处理;ECS组腹腔注射1ml/kg的生理盐水后,静待30min进行ECS处理;ECS+AM251组腹腔注射1ml/kg的AM251后,静待30min后进行ECS处理。ECS处理每天一次,持续7天。采用SPT和OFT评估大鼠抑郁样行为;MWM实验评估大鼠学习记忆功能;细胞外场电位记录实验检测海马Shaffer侧枝-CA1神经通路LTP水平;Western blot实验检测海马环磷腺苷效应元件结合蛋白（cyclic AMP response element binding,CREB）,磷酸化CREB（phospho-cyclic AMP response element binding,pCREB）及突触后致密物95（postsynaptic density-95,PSD95）的蛋白表达。结果第一部分（1）大鼠抑郁样行为:ECS处理前两组大鼠SPP、水平活动距离和中央区活动时间组间未见显著差异（P>0.05）,ECS处理后,ECS组SPP、水平活动距离和中央区活动时间明显高于Sham组,具有统计学差异（P<0.05）,提示ECS可缓解大鼠抑郁样行为。（2）大鼠认知功能:两组大鼠ECS处理前游泳速度组间无明显差异（P>0.05）,逃避潜伏期组间无明显差异（P>0.05）;ECS处理后,ECS组大鼠逃避潜伏期明显高于Sham组,具有统计学差异（P<0.05）;ECS处理前,两组大鼠空间探索时间组间无明显差异（P>0.05）;ECS处理后,ECS组大鼠空间探索时间明显低于Sham组,具有统计学差异（P<0.05）,提示ECS可引起大鼠学习记忆功能下降。（3）大鼠海马组织内源性大麻素系统:ECS组大鼠CB1R蛋白表达水平明显高于Sham组,具有统计学差异（P<0.05）;ECS大鼠CB1R蛋白平均光密度值明显高于Sham组（P<0.05）;ECS组大鼠2-AG水平明显高于Sham组（P<0.05）;两组大鼠MAGL蛋白表达水平组间无明显差异（P>0.05）,提示ECS可引起大鼠内源性大麻素系统激活。第二部分（1）大鼠抑郁样行为:ECS处理前,各组大鼠SPP水平组间差异不显著（P>0.05）;ECS处理后,ECS处理与AM251处理对SPP的影响没有交互作用（P>0.05）,ECS处理是影响SPP的独立影响因素（P<0.05）,而AM251处理不是（P>0.05）;ECS处理可以升高大鼠SPP水平,而AM251处理对大鼠SPP水平无影响。ECS处理前,各组大鼠水平活动距离与中央区活动时间组间差异不显著（P>0.05）;ECS处理后,ECS处理与AM251处理对水平活动距离与中央区活动时间的影响没有交互作用（P>0.05）,ECS处理是影响水平活动距离与中央区活动时间的独立影响因素（P<0.05）,而AM251处理不是（P>0.05）;ECS处理可以升高大鼠水平活动距离与中央区活动时间水平,而AM251处理对大鼠水平活动距离与中央区活动时间水平无影响。以上结果提示AM251对大鼠抑郁样行为无显著影响。（2）大鼠认知功能:各组大鼠ECS处理前游泳速度组间差异无统计学意义（P>0.05）;ECS处理前,各组大鼠逃避潜伏期组间差异无统计学意义（P>0.05）;ECS处理后,ECS处理与AM251处理对逃避潜伏期的影响具有交互作用（P<0.05）,ECS处理与AM251处理共同作用影响了逃避潜伏期;AM251处理在大鼠接受ECS处理时可降低其逃避潜伏期。ECS处理前,各组大鼠空间探索时间组间差异不显著（P>0.05）;ECS处理后,ECS处理与AM251处理对空间探索时间的影响具有交互作用（P<0.05）,ECS处理与AM251处理共同作用影响了空间探索时间;AM251处理在大鼠接受ECS处理时可升高其空间探索时间。以上结果提示AM251可缓解ECS引起的学习记忆功能降低。（3）大鼠海马组织LTP水平:采用高频电刺激方案诱导LTP后,ECS处理与AM251处理对LTP水平的影响具有交互作用（P<0.05）,ECS处理与AM251处理共同作用影响了LTP的水平;AM251处理在大鼠接受ECS处理时可升高其LTP水平。（4）大鼠海马组织突触相关蛋白表达:ECS处理与AM251处理对CREB水平的影响不具有交互作用（P>0.05）,ECS处理与AM251处理均不影响CREB的水平。ECS处理与AM251处理对pCREB水平的影响具有交互作用（P<0.05）,ECS处理与AM251处理共同作用影响了pCREB的水平,AM251处理在大鼠接受ECS处理时可升高其pCREB水平。ECS处理与AM251处理对PSD95水平的影响具有交互作用（P<0.05）,ECS处理与AM251处理共同作用影响了PSD95的水平;AM251处理在大鼠接受ECS处理时可升高其PSD95水平。结论ECS可改善抑郁大鼠的抑郁状态,却可降低抑郁大鼠学习记忆功能,并可能与内源性大麻素系统CB1R、2-AG激活有关;使用内源性大麻素系统关键受体CB1R特异性拮抗剂AM251可在不影响ECS抗抑郁效果基础上,减轻抑郁大鼠ECS所致认知损伤,其机制可能与海马LTP增强及突触蛋白pCREB、PSD95表达增加有关。