细胞周期蛋白依赖性激酶4(cyclin—dependent kinase 4，CDK4)是一类丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，由催化亚基和调节亚基(周期蛋白)组成，在细胞循环过程中起着重要作用。由于一些细胞周期蛋白的失控和一些与肿瘤相关联的CKI(CDKS抑制剂)的缺乏有关，CDKS抑制剂作为新的抗肿瘤药物倍受关注。本论文主要围绕细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)、CDK4的嘧啶并吡唑类抑制剂及其嘧啶并吡唑类抑制剂的烯醇式异构体进行了理论计算方面的研究，主要包括同源模建、分子对接以及三维定量结构—活性关系的研究。全文共分四个部分，概述如下：第一部分首先以细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)的晶体结构为模板，利用同源模建方法构建了与其高度同源的细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)的三维结构，并对模建结构的合理性进行了分析。在模建结果的基础上，选取了57个嘧啶并吡唑类抑制剂与CDK4酶进行分子对接计算，将对接后各个抑制剂的能量得分与其活性数据进行相关性回归，得到了较好的结果，相关系数R=0.571。根据对接的结果，比较了不同抑制剂在与CDK4对接时结合模式的异同，从形成氢键能力方面对这些抑制剂活性的差异性提供了一些合理阐释。第二部分是在分子对接得到的构象的基础上采用比较分子场分析法(comparative molecular field analysis，CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(comparative similarity indices analysis，CoMSIA)，系统研究了57个CDK4抑制剂的三维定量结构--活性关系。所建立CoMFA和CoMSIA模型的交叉验证系数q~2值分别为0.545和0.478，非交叉验证相关系数r~2分别为0.974和0.934，都具有较好的预测能力。CoMFA和CoMSIA模型的三维等值图能够很好地解释实验结果，指导新的抑制剂的设计，为进一步研究提供重要依据。从CDK4的嘧啶并吡唑类抑制剂(酮式)结构上可知，在酮式与烯醇式的互变反应中，烯醇式结构也占有一定的比例，在药物分子设计中也应该考虑其烯醇式异构体的影响，因此又进一步考察烯醇式结构的嘧啶并吡唑类抑制剂与CDK4的相互作用情况。嘧啶并吡唑类抑制剂的抑制活性是酮式和烯醇式结构共同作用的结果，因此很有必要对烯醇式结构的嘧啶并吡唑类抑制剂进行三维定量结构—活性研究。第三部分选取了57个嘧啶并吡唑类抑制剂的烯醇式互变异构体与CDK4酶进行分子对接计算，将对接后各个抑制剂的能量得分与其活性数据进行相关性回归，得到了较好的结果，相关系数R=0.601。根据对接的结果，比较了不同抑制剂在与CDK4对接时结合模式的异同，从形成氢键能力方面对这些抑制剂活性的差异性提供了一些合理阐释。第四部分是在分子对接得到的构象的基础上采用比较分子场分析法(comparative molecular field analysis，CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(comparative similarity indices analysis，CoMSIA)，系统研究了57个CDK4抑制剂烯醇式互变异构体的三维定量结构--活性关系。所建立CoMFA和CoMSIA模型的交叉验证系数q~2值分别为0.492和0.626，非交叉验证相关系数r~2分别为0.887和0.978，都具有一定的预测能力。CoMFA和CoMSIA模型的三维等值图能够很好地解释实验结果，指导新的抑制剂的设计，为进一步研究提供重要依据。