以依托泊苷为代表的半合成鬼臼毒素是临床上重要的抗癌药物。它们对小细胞肺癌、睾丸癌、急性白血病以及恶性淋巴肿瘤等多种癌症均具有较好的疗效,但也存在毒性大、水溶性差、耐药性等问题。另一方面,鬼臼毒素这一天然生药资源日益减少,难以廉价获得,其全合成难度又较大,较难实现产业化。因此有必要扩大对鬼臼毒素的结构修饰、立体构型和构效关系研究范围,筛选和寻找具有更高活性、低毒副作用的抗癌药物。为此,本文展开了以下研究：1)在奥托肉豆蔻脂素化合物的骨架上,参考了鬼臼毒素的构效关系研究结果,用结构拼接的策略,设计了具有反式稠合的γ内酯和4-位羟基,同时保留其结构中的(1,2)-反式构型的化合物7a。并以其作为先导化合物,进一步根据药物组合和生物电子等排原理设计了各种C-4位修饰的新颖奥托肉豆蔻脂素酯、酰胺和胺类化合物作为初步的目标化合物。2)以易得的胡椒醛作为原料,经1,3-丙二硫醇的醛基保护,与2(5H)-呋喃酮的迈克尔加成,和另一分子胡椒醛的亲核加成,分子内傅克环化反应,脱保护和还原等6步反应的路线,以21%的总收率合成得到先导化合物7a。进一步,分别经酯化、叠氮化、还原、酰化和取代等反应得到了47个目标新化合物。应用1HNMR和X-单晶衍射结构解析等手段确定了奥托肉豆蔻脂素酯类化合物具有r-1,反1-2,反-3,反-4式构型；奥托肉豆蔻脂素胺类和酰胺类化合物具有r-1,反-2,反-3,顺-4式构型。3)所有目标化合物测定了对非小细胞肺癌细胞株A549和白血病癌细胞株HL60细胞增殖的抑制率。结果表明：酯类化合物8at；酰胺类化合物llak、llal、llap和llaq；胺类化合物12aa.12ab和12ae对A549和HL60细胞显示出高的抑制活性,与参照物的依托泊苷抑制活性大致相当。其中一些初筛效果较好的化合物被进一步评价了其体外抗肿瘤细胞活性。在HL60和A549的基础上,增选了人胃癌细胞株SGC7901、人乳腺癌细胞株MCF7、人结肠癌细胞株HCT116作为测试癌细胞株和作为比较的正常细胞HaCat,并测定了其IC50。值得注意的是：化合物12ae对HL60(IC50=1.06μM,SGC7901(IC50=4.16μM),MCF7(IC50 =2.25μM),HCT116(IC50=1.65μM)和A549(IC50.2.32μM)等肿瘤细胞都表现出显著的抑制效果,达到了与阳性对照药物依托泊苷相当的效果；但对正常细胞HaCat的毒性小于依托泊苷。其体内抗肿瘤实验结果表明对A549细胞有一定的抑制作用。阳性对照物依托泊苷给药后老鼠的体重下降了16.75%,但化合物12ae无论低剂量组(20mg/kg)还是高剂量组(40mg/kg)都未使老鼠的体重出现明显变化,即未显示出明显的毒性。化合物12ae的A549细胞克隆实验表明,其浓度达3 gM时,几乎可完全抑制A549癌细胞的增殖；而细胞周期实验、细胞凋亡实验和蛋白质印记实验都表明,其可有效阻滞A549细胞周期于G2/M期,但10μM的浓度也不能明显观察到A549细胞凋亡。这意味该类化合物的抗肿瘤机制可能不同于鬼臼毒素和依托泊苷为代表的半合成鬼臼毒素,而是通过阻滞肿瘤细胞周期于G2/M期,从而达到抑制细胞增殖的作用。4)以化合物12ae作为代表,开展了其消旋顺式异构体12be和4个手性异构体12ael,12ae2,12bel和12be2的合成工作。4个合成得到的目标手性化合物的ee值均>97%。利用含硫中间体4be1的重原子效应,成功地完成了对其X-单晶的结构解析,确定了其绝对构型为R,R,S,R,然后根据合成反应的立体化学过程和NMR等手段分别确定了各手性中间体以及其4个手性目标化合物的绝对构型。这些目标化合物测定了对A549、HCT116、MCF7、SGC7901癌细胞的体外抑制活性和对正常细胞HaCat毒性。结果表明具有和依托泊苷不同的r-1,反-2,反-3,顺-4构型的消旋化合物12ae及其手性异构体12ae1和12ae2对所测试的癌细胞株表现出很强的抑制作用。其中具有(1R,2S,3R,4R)构型的手性化合物12ae2对A549、HCT116、MCF7和SGC7901癌细胞的体外的抑制效果分别是依托泊苷的10.74、4.28、4和8倍；而对正常细胞HaCat的毒性只有依托泊苷的1/3左右。说明奥托肉豆蔻脂素化合物C环取代基的立体构型,尤其是C1和C2位的反式构型,对所测试的癌细胞的抑制作用影响很大。5)在合成奥托肉豆蔻脂素重要中间体6-溴胡椒醛时,还发现了用廉价的5,5-二甲基二溴海因作为氧化剂,使用二氯甲烷和甲醇作为溶剂,可在温和的条件下调控反应,将苄醇分别选择性氧化为苯甲醛和苯甲酸甲酯。当使用甲醇作为溶剂,苄醇和DBDMH以1：4的摩尔比时,在室温条件下反应12小时,苄醇能被一步直接以较高的收率(86%-94%)转化为相应的苯甲酸甲酯。当使用二氯甲烷作为溶剂,苄醇和DBDMH以1：1的摩尔比时,在室温条件下反应0.5小时,苄醇能以较高的收率(89%-99%)有效地被选择性氧化为苯甲醛。该方法也被成功地应用到6-溴胡椒醛的合成中。该方法具有原料成本低廉易得,反应条件温和,不使用金属和酸碱催化剂,反应易控制,选择性好,收率高等优点,适合应用推广于实验室和工业生产。本文筛选出的奥托肉豆蔻脂素化合物12ae2是一种有发展潜力的新抗肿瘤候选化合物；而且可用易得的原料和全合成手段得到,值得进一步深入研究。