抗肿瘤药物阿霉素非PEG脂质体制剂研究

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盐酸阿霉素是一种抗肿瘤抗生素、属于蒽环类化疗药物,具有抗肿瘤谱广、疗效好、活性强等优点,但其诸多不良反应在一定程度上限制了其在临床化疗中的应用。若将其制成盐酸阿霉素脂质体不但可使其具有天然靶向性,而且可以降低其在机体内的毒副作用。  目的:1.对成膜材料蛋黄卵磷脂、胆固醇进行处方前研究,以加深对这两种材料性质的了解,为后续研究的展开奠定基础。2.对非PEG空白脂质体的制备方法进行探索,并对其储存稳定性进行研究。3.对载药过程中影响其药物盐酸阿霉素包封率的因素进行深入细致地研究,以确定最佳载药条件。4.对获得的载药脂质体进行冻干,并对其工艺进行进一步研究,以确定最佳冻干工艺,从而获得具有良好外观、高包封率、储存稳定性好的盐酸阿霉素脂质体冻干粉,为进一步开发利用奠定基础。  方法:1.通过对蛋黄卵磷脂、胆固醇及两种脂材不同质量比的混合物进行DSC实验测定各自的相变温度,并对胆固醇如何影响蛋黄卵磷脂相变温度进行了深入地分析。2.以高纯度蛋黄卵磷脂、胆固醇为处方脂材,采用乙醇注入-高压均质-挤出法和乙醇注入-高压均质-超声法两种方法制备非PEG空白脂质体,进一步研究了高压均质法、挤出法以及超声法对空白脂质体粒径大小及分布的影响,并考察了所制备的非PEG空白脂质体的物理稳定性。3.采用pH梯度法进行盐酸阿霉素的包裹,并通过响应面法对载药条件进行优化。4.以葡萄糖、甘露醇、蔗糖为冻干保护剂进行盐酸阿霉素脂质体冻干粉的制备,并对其各自的保护效果进行了深入研究;然后,深入、详细地研究了冻干粉的储存稳定性。  结果:1.研究结果显示,蛋黄卵磷脂、胆固醇的相变温度分别为28℃、149℃左右;胆固醇的加入能降低蛋黄卵磷脂的相变温度。2.与乙醇注入-高压均质-超声法相比,乙醇注入-高压均质-挤出法制备的非PEG空白脂质体粒径分布更均匀,并且4℃条件下储存稳定性好。3.pH梯度法制备的盐酸阿霉素脂质体粒径在92 nm左右,PDI为0.129左右,Zeta电位为-36.2mV左右,包封率高达98.67%。4.蔗糖对盐酸阿霉素脂质体的保护作用明显优于其他两种保护剂,以其为冻干保护剂制备的冻干粉外观良好—饱满、表面无皱缩、未脱离瓶壁,再分散后呈半透明均匀液体、粒径分布均匀且冻干前后变化较小、Zeta电位较高、包封率较高、渗漏率较低;并且其在4℃条件下储存时稳定性较好。  结论:采用乙醇注入-高压均质-挤出法制备的非PEG空白脂质体粒径较小且分布均匀、稳定性好。采用pH梯度法制备盐酸阿霉素脂质体具有操作过程简单、包封率高、粒径较空白脂质体变化较小、Zeta电位较高等优点。以蔗糖为冻干保护剂制备的盐酸阿霉素脂质体冻干粉外观良好、再分散效果较好、渗漏率低、储存稳定性好。
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