[背景]胰岛素抵抗（IR）是代谢综合征（Mets或MS）、冠心病、高血压、糖尿病的重要发病机制与病理生理基础。中国高血压联盟统计我国15岁以上成人高血压患病率18％，每年新增病例350万，病人总数已达1亿6千万，并且呈现不断上升的趋势。因而克服胰岛素抵抗，降低代谢综合症的发病率，就可以降低相关心脑血管疾病的发病率。目前的抗高血压药物在有效降压的同时，对胰岛素抵抗的改善作用不大，因此研制有效、安全具有改善胰岛素抵抗作用的抗高血压药物具有重要意义。ATP敏感性钾通道(K_ATP)是抗高血压药物的重要靶标，激活K_ATP，可引起细胞内K⁺的外流，使膜超极化，抑制电压依赖性钙通道，导致胞内Ca²⁺浓度降低，从而引起血管的舒张，血压下降。埃他卡林（iptakalim，Ipt）是我国自主研制开发的新结构类型K_ATP通道开放剂，有选择性的抗高血压作用。不仅平稳、持久有效降压，还可逆转高血压状态下心血管的重构，预防缺血性脑卒中。但有关Ipt对胰岛素抵抗的作用及其机制尚未进行系统研究。本研究在以往研究的基础上，采用世界上公认的判断胰岛素抵抗的金标准，高胰岛素正葡萄糖钳夹试验（Hyperinsulinemic Euglycemic Clamp Technique；HECT），在自发性高血压大鼠模型上观察Ipt对胰岛素抵抗的实验治疗学效果。[目的]观察Ipt对自发性高血压大鼠胰岛素抵抗形成的影响，对胰腺组织K_ATP通道基因表达的影响以及对靶器官胰腺、心脏、肝、肾的影响。[方法] SHR大鼠分别在1月龄，2月龄，3月龄，4月龄进入实验，每月龄动物分为SHR空白对照组，Ipt治疗组，该组又分为1、3和9mg·kg^-1·d^-13个剂量的亚组，苯那普利治疗组(6mg·kg^-1·d^-1)，以WKY为正常对照组；采用HECT作为胰岛素抵抗的诊断标准，灌胃给药每天1次，持续给药8wk，观察其对大鼠的血压、心率、体重、血脂、肾功能、血浆胰岛素、hs-CRP、IL-6、TNF-a的影响；RT-PCR法检测胰腺组织K_ATP通道的基因表达；病理学检查观察Ipt对自发性高血压大鼠靶器官胰腺、心脏、肝、肾的作用。[结果] SHR大鼠血压在2月龄时血压明显升高，较WKY大鼠有显著差异（P＜0.05），4月龄时形成稳定的高血压，为194±13.3mmHg；不同剂量Ipt及苯那普利治疗后，较SHR对照组大鼠均显著地降低了血压（P＜0.05）；SHR大鼠的HR较WKY显著增快，Ipt 3、9mg·kg^-1·d^-1剂量治疗后，较SHR对照组大鼠均显著降低（P＜0.05），1mg·kg^-1·d^-1剂量及苯那普利治疗后，HR无明显改变；WKY及SHR前5个月体重增加较快，均较前个月有显著差异（P＜0.05），5个月后稳定，不同剂量Ipt及苯那普利对体重没有影响。在生化检查方面，SHR大鼠较同月龄WKY大鼠，血Bun，Cr显著增高（P＜0.05），血糖、血脂无显著差异（P＞0.05）；SHR大鼠与同月龄WKY大鼠比较，血浆胰岛素、hs-CRP、TNF-a、IL-6显著增高，Ipt 3、9mg·kg^-1·d^-1剂量治疗后，较SHR对照组大鼠均显著降低（P＜0.05），1mg·kg^-1·d^-1剂量及苯那普利治疗后，无明显改变（P＞0.05）；SHR大鼠4月龄前与WKY比较葡萄糖输注速率无显著差异（P＞0.05），之后随月龄增加，SHR大鼠葡萄糖输注速率较WKY显著降低，可持续24个月（P＜0.05）；Ipt 3、9mg·kg^-1·d^-1剂量治疗后，3、4、5、6月龄时SHR大鼠葡萄糖输注速率较SHR大鼠空白对照组显著升高（P＜0.05），而较WKY无显著降低（P＞0.05），而1mg·kg^-1·d^-1剂量及苯那普利治疗后，SHR大鼠葡萄糖输注速率较SHR大鼠空白对照组无显著差异（P＞0.05）；自发性高血压大鼠的胰腺组织K_ATP通道亚型SUR2、Kir6.1、Kir6.2 mRNA表达较WKY组明显上调，IRS-1，Glut-4，PI-3K p85 mRNA表达较WKY组明显降低，Ipt治疗后，可下调高表达Kir6.1、Kir6.2 mRNA水平，上调IRS-2，Glut-4，PI-3K p85 mRNA水平，而对SUR2的表达无影响；病理学检查，SHR大鼠胰腺腺体上皮细胞明显肿胀，轮廓结构不清，周围间质水肿明显，出现纤维化，有大量炎性细胞浸润，间质毛细血管增生明显，管腔狭窄闭塞；肾脏入球小动脉管壁变厚、管腔减小，而使血管壁腔比值明显减小，心脏及肝脏病理变化不明显。Ipt及苯那普利治疗后，胰腺细胞肿胀、间质水肿减轻，炎性细胞浸润减少，毛细血管增生及间质纤维化减轻，管腔变粗；肾脏病变逆转，入球小动脉管壁变薄、管腔增粗，而使血管壁腔比值明显减小。[结论] Ipt能有效地降低SHR血压、心率，改善肾功，降低血胰岛素、TNF-a、IL-6、hs-CRP，对SHR的胰岛素抵抗具有改善作用，此作用可能与其抑制血浆胰岛素和炎性介质水平减轻炎症反应有关；Ipt降压治疗对高血压肾脏靶器官的保护作用不仅与其有效的降低血压有关，还可能与其影响Kir6.1、Kir6.2、IRS-2，Glut-4，PI-3K p85基因表达有关；自发性高血压大鼠胰腺、肾脏组织细胞、间质结构及其血管管壁均有病理损伤，Ipt可在一定程度上改善逆转自发性高血压大鼠胰腺、肾脏靶器管的损伤。