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糖尿病是一种复杂、普遍的代谢紊乱性疾病,大多与脂质、糖类和蛋白质等的代谢失常密切关联,主要表现为慢性高血糖,其中,90%～95%为2型糖尿病(T2DM),其致病机理中的重要环节主要为胰岛β细胞功能缺陷和胰岛素抵抗。首先,参照传统糖尿病治疗药物二甲双胍(Met)的结构,利用双氰胺对原料壳寡糖(COS)进行胍基化,在微波的条件下进行液相合成,得到不同种类的壳寡糖双胍盐酸盐(COSG),再通过红外光谱、核磁共振碳氢谱、X射线衍射分析等测试与表征,结果表明双胍结构被成功引入COS的主链中。之后,建立2型糖尿病大鼠模型,检测大鼠的基本生化指标变化,测定胰腺相关胰岛素信号通路的激活及其下游信号因子的表达水平,观察胰腺组织的病变,探讨COSG修复胰岛β细胞功能缺陷的可能机制。结果表明:COSG可控制大鼠体重,降低机体血糖与尿糖,促进机体分泌胰岛素,使得PI3K/Akt通路中Akt蛋白磷酸化,进而导致下游因子Fox O1核易位,然后通过PDX-1-GLUT-2/GCK通路促进胰岛素分泌;此外,Akt磷酸化后可以通过GSK-3β-Caspase-3通路抑制β细胞凋亡,改善甚至恢复胰岛β细胞的功能。然后,测定肝脏氧化应激因子的动态变化,检测肝脏相关胰岛素信号通路及相关因子的表达,观察肝脏组织的形态变化,探讨COSG改善胰岛素抵抗的分子机制。实验结果表明:COSG可以有效地提高肝脏内SOD、CAT及GSH-Px的活性,降低MDA水平,可以激活IRS-2/PI3K/Akt胰岛素信号通路,作用于Akt下游信号蛋白GLUT-2,促进肝脏对葡糖糖的摄取与利用,通过降低肝脏PEPCK和G6Pase激酶的活性,促进肝糖原的合成,缓解肝脏内部胰岛素抵抗状况。最后,用Cy5 SE将COSG荧光标记,进而研究其在体内不同组织与器官中的吸收与分布,检测COSG的药物代谢过程,深入探究COSG对2型糖尿病的治疗机制。实验结果表明:COSG的血药浓度明显高于Met,粪药浓度相对较低,说明其在机体内的作用时间较长,吸收效果好,但在体内不积蓄,具有生物安全性,COSG主要分布在胃、肠、胰腺、肝脏等组织器官中,且在胰腺和肝脏内有较强的吸收。