【摘 要】
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背景孤独症病因复杂,目前尚无根治方法。据报道,N-乙酰半胱氨酸（N-acytylcysteine,NAC）可以改善孤独症患者社交行为、易怒、自我伤害和焦虑样行为等症状,但作用机制尚不清楚。自噬功能异常及Notch信号通路在孤独症发生过程中起重要的作用。N-乙酰半胱氨酸改善孤独症样行为学异常是否与调控自噬功能及Notch信号通路有关有待研究。目的探讨NAC是否通过调控自噬功能及Notch信号通路异常
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背景孤独症病因复杂,目前尚无根治方法。据报道,N-乙酰半胱氨酸（N-acytylcysteine,NAC）可以改善孤独症患者社交行为、易怒、自我伤害和焦虑样行为等症状,但作用机制尚不清楚。自噬功能异常及Notch信号通路在孤独症发生过程中起重要的作用。N-乙酰半胱氨酸改善孤独症样行为学异常是否与调控自噬功能及Notch信号通路有关有待研究。目的探讨NAC是否通过调控自噬功能及Notch信号通路异常改善丙戊酸（valproic acid,VPA）孤独症模式动物孤独症样行为学异常。方法在孕鼠妊娠期12.5天腹腔注射VPA构建孤独症模式动物,通过旷场实验、三箱实验等方法分别检测Wistar孕鼠子代鼠重复呆板样和社会交互行为,以鉴定是否造模成功,成功者即为孤独症模型组。将孤独症模型组随机进行NAC和生理盐水处理,分为两组:腹腔注射NAC,记为VPA+NAC组;腹腔注射等量生理盐水,记为VPA组。通过旷场实验鉴定VPA+NAC组和VPA组两组重复呆板样行为改变;通过Western blot法检测孤独症相关脑区前额叶皮质（prefrontal cortex,PFC）、海马（hippocampus,HC）以及小脑（cerebellum,CB）自噬相关分子Beclin-1、LC3B以及p62的表达差异,Notch信号通路相关分子Notch受体Notch 1、Notch-1受体胞内活性结构域（Notch-1 intracellular domain,NICD）和下游靶基因Hes1的表达情况;通过免疫荧光双标法检测Hes1的蛋白表达及定位。结果1.旷场实验结果显示,与对照组相比,VPA组自梳理毛发的总时间和次数增加。三箱实验中,对照组进入到陌生鼠1所在小室的时间高于在空室的时间;VPA组在陌生鼠1所在小室及空室的时间无统计学差别。另外,VPA组在陌生鼠2所在小室的时间与在陌生鼠1所在小室的时间无差别,而对照组进入到陌生鼠2所在小室的时间高于在陌生鼠1所在小室的时间。2.Western Blot结果显示,与对照组相比,VPA大鼠PFC、HC和CB三个脑区Notch信号通路相关分子Notch-1、NICD和Hes1表达均增加。3.免疫荧光双标法结果显示,与对照组相比,VPA孤独症模式动物Hes-1在PFC和CB脑区表达均增加,在HC脑区有增加的趋势;而且Hes-1多表达于胞浆或胞膜。4.NAC干预以后,旷场实验结果显示,与VPA组相比,VPA+NAC组穿越中央区域次数增加,自梳理毛发的总时间和次数减少。5.NAC干预以后,Western blot结果显示,与VPA组相比,VPA+NAC组在PFC、HC和CB三个脑区Notch信号通路相关分子Notch-1、NICD和Hes1表达均降低;而自噬标记物LC3B和Beclin-1蛋白在上述三个脑区表达均增高,而自噬标记物p62表达均降低,且差异有统计学意义。结论1.VPA可以激活Notch-1/Hes-1信号通路;2.NAC可以改善重复呆板等孤独症样行为学异常;3.NAC可以改善自噬缺陷,下调Notch-1/Hes-1信号通路活性;以上提示,NAC可能通过调控自噬和Notch-1/Hes-1信号通路改善孤独症样的行为学异常。
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