钙振荡指细胞质内的钙离子(Ca2+)浓度随时间的振荡变化,它是钙信号的表现形式之一。而钙信号被称为是代表生命和死亡的一种生物信号,几乎参与了所有的生命活动,如:心脏的跳动,大脑储存和处理信息,伤口的愈合以及基因传递等。因此,研究钙振荡的非线性动力学特性,对于指导改善生命活动具有重要意义。细胞中储存钙离子的部位称为钙库。胞内最大的钙库是内质网,其中的钙离子浓度可以达到细胞质内钙离子浓度的上千倍,这个明显的浓度梯度使得钙离子在细胞受到外界刺激时能够发生跨膜转运,从而形成钙信号,这也是钙离子调节生物体生命活动的两种形式-钙振荡和钙波的形成机制。钙离子要准确传递各种各样的生物信号,就必须依靠钙信号的时空多样性:其周期跨度从几秒到几小时不等,形式多样,包括正弦周期振荡,簇发振荡等。目前已有大量实验结果对钙振荡的振动现象进行了记录和分析,但随着实验技术水平的不断提高,发现越来越多的因素如时滞影响、耦合效应以及钙离子通道等都会对钙振荡产生影响,而大部分钙离子通道的传递过程与胞质钙离子浓度呈现非线性关系,但是其中的一些振荡现象的发生机理尚不明确,特别是目前的线性理论无法解释其中的复杂动力学行为。因此,建立数学模型,利用非线性动力学的相关理论进行机理分析,成为钙振荡研究不可或缺的内容。本文从非线性动力学分岔理论出发,从单细胞到耦合细胞体系,从相对简单的钙振荡模型到考虑了时滞效应的相对复杂的钙振荡细胞模型,从四个方面对钙信号的动力学特性进行了深入的理论分析,解释了由某些高余维分岔引起的复杂的动力学现象。具体工作包括:一、考虑细胞膜上SOCC和ROCC作用的钙振荡分岔分析钙信号的来源主要有两个途径,第一是细胞外的钙离子通过细胞膜上的离子通道,跨膜内流进入到细胞质中;第二是胞内钙库通过钙通道将钙离子释放到细胞质中。本文的第二章首先研究了钙信号的第一个途径:胞外钙离子跨膜内流对钙振荡的影响。细胞膜是由蛋白质和双层脂质镶嵌结构组成的,其中的一些蛋白质大分子可以容许一些小分子,特别是电解质的离子通过双层脂质膜,因此就形成了质膜钙离子通道。常见的质膜钙离子通道有四类:电压门控钙通道（VGCC）,配体门控钙通道（LGCC）,钙库操控钙通道（SOCC）和受体门控钙通道（ROCC）。其中,电压门控通道和配体门控通道主要存在于兴奋细胞中,如:神经元细胞,肌细胞;而钙库操控通道和受体门控通道主要存在于非兴奋细胞中。本文第二章研究的细胞类型是胶质细胞,属于非兴奋细胞,因此以SOCC和ROCC作为重要参数,进行了深入的理论分析,主要的研究内容和结论如下:1.改进了一个四维的钙振荡模型,原模型是一个单钙库（内质网）模型,其中包含了质膜通道SOCC的影响,详细描述了胶质细胞的钙信号的发生过程,钙离子的浓度和相关参数的影响结果与实验结果较为一致。我们在原模型的基础上,考虑了ROCC的影响,形成了SOCC和ROCC共同影响下的细胞钙振荡模型。2.首先选择SOCC的最大通道流速vSOCC作为分岔参数,利用数值模拟,得到系统的分岔图,发现只有一个Hopf分岔点在生物意义范围内;同时对系统的分岔特性进行了理论研究,根据Hurwitz判据,判断平衡解的稳定性,由不同分岔类型的判别式得到分岔点,可以看出,理论结果与数值结果一致,在符合生理意义的条件下,存在一个Hopf分岔点。采用正规形（Normal Form）方法判断出此Hopf分岔点是超临界Hopf分岔,当分岔参数位于Hopf分岔点左侧时,该系统的平衡点是不稳定的,会发生振荡行为,随着分岔参数的增加,穿过分岔点后,系统的平衡点变为稳定的焦点,振荡现象消失。3.为研究此系统的复杂动力学行为,对系统进行了多极限环分岔分析,此处我们探讨在Hopf分岔点附近因微小摄动而可能产生的双极限环分岔现象。首先选择vSOCC和XIP3两者作为分岔参数,利用线性转移矩阵将系统的线性部分转化为标准二次型的形式,同时利用正规形理论和中心流形定理,将系统转化到二维极坐标平面,进而得到第一阶焦点量和第二阶焦点量。根据正规形理论,当第一阶焦点量为零,而第二阶焦点量不为零时,求得系统双极限环分岔的临界值,在临界值附近取微小摄动后,当求得的焦点量满足要求后,此时系统发生了多极限环分岔。因为L0<0和L2<0,所以平衡点和最外侧的极限环是稳定的;由于L1>0,因此在稳定平衡点和稳定极限环之间存在一个不稳定的平衡点。由此理论得到了在生物系统中由一个稳定的平衡点和一个稳定的极限环所组成的双稳态现象,并通过数值模拟进行了验证。4.采用数值模拟,分别探究了SOCC和ROCC对细胞钙振荡的影响规律。首先选择vSOCC和XIP3作为分岔参数,进行双参数分岔分析,得到系统在vSOCC-XIP3平面的Hopf分岔点集。可以看出,当SOCC通道被完全阻断时,系统可一直处于振荡状态,同时振荡区域有所增大。当两参数在静息态区域内取值时,当通道流速相同时,较大的刺激强度可以引起细胞质内钙离子浓度的升高。在一定的刺激强度下,振荡幅值随着通道流速的增加而有缓慢升高,但周期随通道流速的变化很小,说明SOCC通道对于振荡的周期影响不明显。接下来,选择vROCC和XIP3作为分岔参数,进行双参数分岔分析,得到系统在vROCC-XIP3平面的Hopf分岔点集。可看出,部分阻断ROCC,可以增大振荡区域,即使ROCC被完全阻断,当刺激强度足够大时,系统依然可以发生振荡行为。在一定的刺激强度下,振荡周期随着ROCC流速的增大而减小,而振幅则相反,随着ROCC流速的增大而增大。二、SOCC和ROCC对两细胞耦合同步性的影响分析在组织和器官中,细胞不是孤立存在的,细胞之间通过不同的方式进行细胞通讯和物质交换。其中,最重要和普遍的一种方式就是间隙连接。胞质中的钙离子可以通过间隙连接的方式在细胞之间发生交换,从而形成耦合细胞的钙振荡。实验研究表明,不仅钙离子可以作为胞间信使,IP3也可以通过间隙连接渗透到相邻细胞发生交换,并且在耦合同步性中发挥重要作用。目前,在耦合细胞模型中,肝细胞和神经元细胞的耦合模型成果较为丰富,而在胶质细胞中,有实验证明间隙连接在细胞通讯中起到至关重要的作用,同时Ca2+和IP3作为耦合因子均对耦合细胞钙振荡同步性有明显作用,因此,对胶质细胞而言,研究不同耦合因子的耦合强度对同步振荡的影响以及耦合同步振荡发生的条件等问题,有重要的意义。本文的第三章在第二章钙振荡细胞模型的基础上,建立了一个关于胶质细胞的双细胞耦合模型,重点关注SOCC,ROCC对耦合系统分岔特性和在耦合同步性中的重要作用并分别考虑了Ca2+和IP3作为耦合因子的情况,具体的研究内容和结果如下:1.在第二章模型的基础上,构建了考虑Ca2+和IP3渗透的两细胞耦合模型,首先讨论了SOCC对耦合系统的动力学行为的影响。因为SOCC的表达式直接与Ca2+相关联,在讨论SOCC作用时,我们选取Ca2+作为间隙连接耦合因子,忽略IP3的渗透。选择SOCC的最大通道流速vSOCC作为分岔参数,根据单细胞中关于vSOCC的分岔图可以得到当vSOCC<0.467μMs-1时,胞质钙离子浓度发生有效的振荡,此时细胞处于振荡态;当vSOCC>0.467μMs-1时,胞质钙离子浓度处于稳态,此时细胞处于静息态。因此根据SOCC参数控制的细胞两种生理状态作为根据,对两细胞耦合同步性做进一步分析。首先是分岔特性,两耦合细胞中选取细胞2处于振荡态,利用数值模拟画出细胞1关于vSOCC的分岔图,并与孤立的细胞1的分岔图作对比。结果表明,当耦合强度达到一定值时,当两细胞中一个细胞处于振荡态,耦合系统中细胞1的Hopf分岔点相比于孤立时会向vSOCC增大的方向移动,振动区间增大。相似的,当两细胞中细胞2处于静息态时,耦合系统中细胞1的Hopf分岔点相比于孤立时会向vSOCC减小的方向移动,振动区间缩小。同时可以看出,当耦合细胞中细胞2的vSOCC取值低于细胞1的vSOCC值时,耦合系统中细胞1的钙振荡幅值低于孤立时的细胞1的振荡幅值,相反的,耦合系统细胞1的钙振荡幅值高于孤立时的细胞1的振荡幅值,这正是由于间隙连接的存在,此细胞与另一个vSOCC流速较低的细胞之间Ca2+交流的结果。2.根据两细胞的生理状态,研究了在vSOCC-γCa平面内可以发生耦合同步性钙振荡的条件。得到了以下三点结论:（1）当耦合的两细胞均处于振荡态时,会发生同步振荡且耦合同步振荡的振幅和周期介于两个独立振荡细胞之间。而当耦合的两细胞均处于静息态时,不会发生同步振荡。（2）当一个细胞处于振荡态,一个细胞处于静息态时,能否发生同步钙振荡关键在于耦合强度γCa的取值。当耦合强度取适当值时,振荡的细胞可以作为“领跑者”将静息态的细胞“拉起来”形成同步振荡;否则,静息态的细胞也会将振荡态的细胞“压下去”使之不可以发生振荡。（3）计算发现,当耦合因子为Ca2+时,选取耦合强度和SOCC流速作为分析参数研究耦合同步性,发现此时模型只能发生1:1的同步振荡,并且同步区域与Arnol’d舌相似。同时耦合同步振荡的周期小于独立振荡的细胞的周期,而耦合同步振荡的振幅不断减小。3.ROCC对耦合系统的动力学行为的影响。因为ROCC的表达式直接与IP3相关联,在讨论ROCC作用时,我们选取IP3作为间隙连接耦合因子,忽略Ca2+的渗透。与对SOCC的影响的研究方法相似,根据单细胞模型细胞的分岔特性和细胞两种生理状态作为根据,对耦合系统分岔特性进行分析得到以下结论,当耦合强度γIP3足够大,两细胞中一个细胞处于振荡态时,耦合系统的另一个细胞振动区间增大,随着vROCC的增大,胞内钙离子浓度的振荡变为很小振幅的振荡。当细胞2处于静息态时,细胞1的振动区间缩小。4.根据两细胞的生理状态,研究了在vROCC-γIP3平面内可以发生耦合同步钙振荡的条件。得到了以下三点结论:（1）随着耦合强度γIP3的增大,发生耦合同步振荡的区域增大,说明IP3作为耦合因子时,耦合强度对发生耦合同步振荡起重要作用。（2）当两个细胞均处于振荡态时,有两个隆起的区域不可以发生耦合同步振荡,主要原因是此时耦合强度很弱,而两个振荡的细胞均以自身的振荡周期振荡而未能发生同步。（3）计算发现,以ROCC和耦合因子为IP3的耦合强度作为分析参数研究耦合同步性时,此模型同样只能发生1:1的同步振荡且同步区域与Arnol’d舌相似。同时发现,耦合同步振荡的周期和振幅的变化规律呈现出非单调性,且数值介于两个独立振荡细胞的中间,说明对于耦合系统中两个细胞而言,在足够大的耦合强度下,自身振荡周期快的细胞会成为“领跑者”带动起周期较慢的细胞以一个同步周期振荡。三、单钙库钙振荡模型的复杂动力学行为分析前两部分主要研究了钙信号的第一个传导途径:胞外钙离子的跨膜内流;下面的内容,我们主要研究钙信号的另一个传导途径:胞内钙库的钙离子释放。研究发现,细胞内的某些细胞器（如内质网,肌质网,线粒体）中的钙离子浓度比细胞质中的钙离子浓度高出几个数量级,因此称之为钙库。内质网是细胞内最大的钙库,三磷酸肌醇（IP3）在内质网的钙释放机理中起到了决定性作用。研究表明,肌醇环上第4,5位具有磷酸基团的磷酸肌醇,有释放Ca2+的作用,IP3引起的Ca2+释放是通过IP3受体（IP3R）实现的,实验证明IP3R本身就是钙离子通道。本文第四章,采用Atri提出的模型-内质网单钙库模型,对内质网与细胞质之间的钙离子交换引发的钙振荡现象及可能出现的复杂动力学行为进行了深入的理论分析。1.选择代表刺激强度的μ作为分岔参数,利用稳定性和分岔理论,识别出系统存在两个Hopf分岔点,而两分岔点之间的参数区域为振荡区域。随后对系统进行了数值分析,得到了胞内钙离子浓度振荡的最大值和最小值,同时验证了理论结果的正确性,Hopf分岔的产生是系统发生振荡的根源。2.重点研究了系统的多极限环分岔特性,对在Hopf分岔点附近因微小摄动而产生的三极限环分岔现象进行了理论分析。选取三个对钙振荡有重要物理意义的参数:刺激强度μ,IP3R通道弛豫时间τn及钙漏的速率β作为分岔参数。利用正规形理论和中心流形定理,将系统转化到二维极坐标平面,进而求得第一阶,第二阶焦点量的解析表达式。根据正规形理论,当第一阶,第二阶焦点量为零,第三阶焦点量不为零时,可以求得发生三极限环分岔时参数的临界值。在临界值附近取微小摄动,当焦点量的值满足定理条件时,证明此时系统存在三个极限环。三个极限环的稳定性可以通过焦点量L1,L2,L3的正负判断。因为L1<0,所以此时系统的平衡点失稳,在平衡点附近产生一个稳定的极限环;L2>0,L3<0说明系统最外侧的极限环是一个稳定的极限环,而在两个稳定极限环的中间,存在一个不稳定的极限环。此时,初值的取值位置决定了系统最终收敛在哪一个稳定的极限环上,由此理论分析了细胞钙振荡中由两个稳定的极限环组成的双稳态现象,最后通过数值模拟进行了验证。四、考虑时滞效应的单细胞和耦合细胞钙振荡动力学分析对胞内钙库的钙离子释放机制进行深入研究后发现,IP3R钙通道的开放程度很大程度上受胞质钙离子浓度和IP3浓度的影响。当胞质钙离子浓度低时,可以激发IP3与受体结合,使通道开放,钙离子由钙库释放到细胞质中;随着细胞质中钙离子浓度的升高,反过来会影响IP3与其受体的亲和力,抑制通道的开放。因此,Ca2+对IP3R通道的影响作用是一个需要时间的调节过程,有实验观察到激动剂加入一段时间后胞内钙离子才有了响应,这说明生物系统中存在着时滞效应。本文的第五章在第四章模型的基础上,分别针对单细胞和两耦合细胞建立了考虑时滞效应的钙振荡模型,理论分析了时滞效应对细胞钙振荡的动力学影响,具体的研究内容和结果如下:1.对时滞模型进行了稳定性分析,选择延迟时间τ作为分岔参数,得到了四种可能出现的分岔类型,并给出了明确的取值范围和条件。其中,重点分析了Hopf分岔,在刺激强度μ和通道弛豫时间τn的二维平面表示出了Hopf分岔可能出现的取值范围,以及系统的稳定性随τ的变化规律,并给出了相应的结论。2.根据理论分析结果,选取合适的参数取值,利用数值模拟对原模型和时滞模型进行对比分析,选择延迟时间τn,刺激强度μ和通道弛豫时间τn作为分析参数,重点研究在时滞系统中,重要参数对分岔特性和周期振幅的影响。得到以下几点结论:（1）延迟时间的引入使Hopf分岔的临界点发生了移动,致使时滞系统的振动区间增大,并且在延迟时间较小时,对Hopf分岔点的影响更敏感;（2）在时滞系统中,钙振荡周期和振幅随延迟时间τ的增加呈现分段式的增长规律,也就是说,在某一个小区间内,振荡振幅和周期随着τ的增加而变大,但一旦超过τ的某一个阈值,振荡行为消失,随着τ的继续增大会进入新的振荡变化规律,但是每一个振荡小区间内,振幅和周期都是随着τ的增加而增大的。这种变化行为跟此模型Hopf分岔的理论分析中,τ的小区间振荡结果一致。3.同时考虑了时滞效应和耦合效应的作用,建立了一个关于钙振荡的时滞耦合模型。根据单细胞时滞模型分岔分析的结论,当τ的取值位于振荡区时,细胞处于振荡态;当τ在稳定区取值时,细胞处于静息态,利用细胞两种生理状态作为根据,选取τ为分岔参数,对时滞耦合系统的分岔特性进行分析。结果表明,当耦合细胞中细胞1为振荡态时,随着τ的增大,时滞耦合系统的稳定和不稳定区间发生交替变化,同时振荡区域相比于单时滞系统变窄;当耦合细胞中细胞1为静息态时,时滞耦合系统不会发生耦合同步振荡现象。这意味着对于时滞耦合系统而言,耦合同步振荡发生的条件更为苛刻。4.研究了在τ-γCa平面内可以发生耦合同步性钙振荡的边界,研究表明,只有当两个细胞同时处于振荡态时,时滞耦合系统才有可能发生耦合同步振荡,同时此模型只能发生1:1的同步振荡。对于时滞耦合系统而言,其同步振荡的结论与非时滞耦合系统的结论有明显区别,这更加突出了时滞效应在钙振荡行为上的调控作用。综上所述,本文首先从理论上说明了钙通道对钙振荡动力学行为的重要影响;接着,通过建立两细胞耦合模型,揭示了钙振荡参数对耦合同步振荡的重要作用;然后从多极限环分岔的角度解释了生物系统中出现双稳态的可能原因;最后,探究了时滞效应对钙振荡模式的影响。这些分析结果既可为揭示受钙信号控制的相关疾病的发生机理提供理论依据,同时可为相关疾病的治疗提供理论指导。本文的特色和创新点如下:1.研究了SOCC和ROCC对钙振荡的影响以及它们之间的相互作用,选取通道参数作为分岔参数,对系统的分岔特性进行分析,从理论上说明了钙通道对钙振荡动力学行为的重要影响。2.考虑耦合效应,建立了两细胞耦合模型。通过对细胞不同生理状态下耦合同步振荡发生条件的探究,揭示了钙振荡参数对耦合同步振荡的重要作用。3.以一个单钙库钙振荡模型为研究对象,研究了多极限环的分岔问题,解释了生物系统中出现的双稳态等复杂动力学现象产生的可能性原因。4.考虑时滞效应,分别建立了时滞单细胞和时滞耦合细胞的钙振荡模型,探究了时滞对钙振荡模式的影响,发现时滞系统的钙振荡现象与非时滞系统的异同点,为细胞实验中对钙振荡的调控提供了新的思路。