【摘 要】
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抗肿瘤药物递送系统,是以无毒/毒性较小的粒子作为抗肿瘤药物载体,通过表面功能化修饰,作用于肿瘤细胞,形成的一种药物递送系统。常见的抗肿瘤药物载体包括:介孔二氧化硅、水凝胶、脂质体、聚合物胶束等。通过不同的功能化基团（叶酸,透明质酸等）修饰,可以增大对于肿瘤细胞的靶向性,同时减少对于正常细胞的损伤,大大降低化疗药物对机体的毒副作用;可以使用多种刺激响应型基团修饰（氧化还原刺激响应型、pH刺激响应型等
【基金项目】
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贵州省科学技术基金（黔科合基础[2020]1Y090）；
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抗肿瘤药物递送系统,是以无毒/毒性较小的粒子作为抗肿瘤药物载体,通过表面功能化修饰,作用于肿瘤细胞,形成的一种药物递送系统。常见的抗肿瘤药物载体包括:介孔二氧化硅、水凝胶、脂质体、聚合物胶束等。通过不同的功能化基团（叶酸,透明质酸等）修饰,可以增大对于肿瘤细胞的靶向性,同时减少对于正常细胞的损伤,大大降低化疗药物对机体的毒副作用;可以使用多种刺激响应型基团修饰（氧化还原刺激响应型、pH刺激响应型等）,使药物递送系统能够实现药物缓释和控释;功能化修饰的药物载体可以增强载体系统的高通透性和滞留（EPR）效应,提高纳米载体在肿瘤部位的累积程度,这些优点使抗肿瘤药物递送系统得到了快速的发展。硅基Janus纳米粒子（Janus nanoparticles,JNPs）,作为介孔纳米载体中最有前途的纳米载体之一,与均质纳米粒子相比,具有双隔室或表面功能化修饰的JNPs能够实现双重功能或多功能递送。可将不同性质的纳米材料特异性地结合在一起,克服了单一材料用于药物输送系统的局限性,可实现治疗方法的多样性,使药物更精准和可控的递送至靶向部位,从而有效降低对正常组织的毒副作用。本论文在不同球型金属氧化物（TiO2与Fe3O4）纳米颗粒表面,利用种子异向生长法,生长出棒状结构的介孔二氧化硅,得到两种球-棒结构的硅基Janus纳米粒子（T-MSNs JNPs,M-MSNs JNPs）;通过接枝二硫键、双端氨基聚乙二醇（NH2-PEG-NH2）和叶酸（FA）,构建得到具有叶酸靶向及氧化还原刺激响应性的药物递送系统（DOX@JNPs-S-S-PEG-FA）,并研究其生物相容性、对模型药物多柔比星（Doxorubicin hydrochloride,DOX）的搭载及体外释放性能和细胞摄取特性。具体研究工作如下:（1）本论文使用不同的金属球为核心,通过种子异向生长法,制备得到两种球-棒结构的硅基Janus纳米粒子（T-MSNs JNPs和M-MSNs JNPs）,其中M-MSN JNPs的SBET为424.133m2g-1,孔容为0.313cm3g-1,平均孔径为3.908nm;T-MSN JNPs的SBET为723.496m2g-1,孔容为0.655cm3g-1,平均孔径为3.379nm。通过在其表面构建二硫键并进行羧基化修饰,使其对于模型抗肿瘤药物多柔比星（DOX）的搭载率分别为11.502%（M-MSNs JNPs）和12.623%（T-MSNs JNPs）。同时通过药物释放动力学拟合,探究药物释放机理,发现药物的释放方式为共价键的断开。（2）在进行羧基化修饰以后,以双端氨基聚乙二醇作为“中间体”,将T/M-MSNs JNPs-COOH与靶向基团叶酸（folic acid,FA）接连在一起,双端氨基聚乙二醇充当封端剂,构建得到硅基Janus药物递送系统。通过红外光谱,核磁氢谱,证明双端氨基修饰的聚乙二醇成功制备。通过FTIR,X射线衍射,Zeta电位以及热重等分析方法,证明端基聚乙二醇作为中间基团成功将羧基化硅基JNPs与叶酸结合在一起。（3）通过溶血实验发现,端基聚乙二醇修饰的JNPs具有良好的血液相容性,样品浓度为800μg/mL的T-MSNs JNPs-S-S-PEG和M-MSNs JNPs-S-S-PEG的溶血率仅为2.97%和1.59%,而同样的浓度下,T-MSNs JNPs和M-MSNs JNPs的溶血率则分别为19.88%和3.23%。通过MTT法评估不同类型的载药体系对于Hela细胞的细胞毒性,发现T/M-MSNs JNPs以及T/M-MSNs JNPs-S-S-PEG-FA对于Hela细胞的活力值均超过95%,表明T/M-MSNs JNPs和T/M-MSNs JNPs-S-S-PEG-FA具有良好的生物相容性。在100μg/mL的浓度下,两种药物递送系统（DOX@T/M-MSNs JNPs-S-S-PEG-FA）与游离DOX相比,对于Hela细胞的细胞活力差值均小于5%,表明这两种药物递送系统具有良好的生物相容性。（4）通过细胞摄取实验,发现DOX@T/M-MSNs JNPs-S-S-PEG-FA的红色荧光（DOX）强度比DOX@T/M-MSNs JNPs更为显著。细胞凋亡实验,发现对于叶酸修饰的药物递送系统而言,两种药物递送系统的细胞凋亡率最大,表明构建得到的叶酸靶向药物递送系统增强了对Hela细胞的靶向能力。
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