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研究背景:姜黄素（Curcumin, Cur）是从姜科姜黄属植物姜黄、莪术、郁金等的根茎中提取的有效成分,具有抗肿瘤、抗炎、抗人类免疫缺陷病毒、抗胆固醇、抗氧化等多种药理作用,具有良好的临床应用潜力。但Cur不稳定,在体内代谢迅速,生物利用度低,体内难以达到有效浓度,严重制约了姜黄素开发成有效的抗癌药。因此改善Cur药代动力学特征、提高其体内的抗癌活性成为国际上的难点和热点。我们对其结构进行了修饰,制备成姜黄素的前体药物FM0806 ,并对其药学稳定性、抗肿瘤活性及药代动力学方面进行了初步的探索。研究目的:研究姜黄素前体药物的稳定性及其抗肿瘤作用。研究方法:（1）影响因素试验观察FM0806的初步稳定性;（2）利用HPLC法测定FM0806在不同pH值的缓冲溶液、血浆中药物水解动力学;（3）MTT法体外测定FM0806对多种癌细胞及正常细胞的影响;（4）血清药理学实验观察代谢物对癌细胞增殖的抑制作用;（5）采用HPLC—MS、HPLC鉴定及检测FM0806及其代谢产物浓度;（6）应用H22小鼠移植肿瘤模型进行体内实验,观察FM0806的抗肿瘤活性并与等摩尔的姜黄素进行比较;（7）应用人慢性粒细胞白血病K562细胞裸鼠移植瘤模型进行体内实验,观察FM0806的抗肿瘤活性;（8）采用免疫组化技术（SP两步法）观察FM0806在产生抑瘤作用的同时对K562肿瘤组织中特异Bcr/abl蛋白表达水平的影响。研究结果:（1）FM0806在高温、高湿、光照条件下相对较稳定,各项考察指标无明显变化;（2）FM0806在pH为2～10时水解速率常数不受pH影响,而在血浆及肝匀浆中FM0806可迅速代谢为原形药物发挥药效,可见FM0806具有前药的特性;（3）该药在高达1 mg/ml以上浓度仍无细胞毒作用;（4）100 mg/kg给药,经体内代谢活化,其含活性代谢物的血清5-10倍稀释后对癌细胞仍具有显著的抑制作用并能下调P210蛋白含量及下调其下游相关蛋白;（5）FM0806有良好的药代动力学特征,在体内能够水解释放出高浓度的姜黄素,使姜黄素在体内的半衰期延长近10倍,与给予等剂量姜黄素比较,FM0806在体内释放出姜黄素的AUC高约20倍;（6）该药50-100 mg/kg不论口服还是静脉给药,对小鼠肝癌H22的体内抑瘤率为40-75 %,均显著高于等摩尔姜黄素给药组（P<0.05）;（7）40-60 mg/kg口服给药对人慢性粒细胞白血病K562细胞株接种于裸鼠构建的模型,体内抑瘤率可高达60 %;（8）免疫组化结果表明与对照组相比,实验组肿瘤组织中P210bcr/abl蛋白的表达明显下降。结论:（1）FM0806的药学特性稳定,在体外无细胞毒作用,在体内可释放出高浓度的姜黄素,是一个具有良好前景的姜黄素前体药物。（2）FM0806的体内抗癌活性以及药代动力学特性明显优于母体化合物,很有希望开发成有自主知识产权的一类抗癌新药。