癌症是威胁人类健康的主要疾病之一,紫杉醇和多烯紫杉醇是目前临床一线治疗多种癌症的首选药物。尽管如此,在临床应用中紫杉醇和多烯紫杉醇仍存在诸多问题,如代谢不稳定性、多药耐药性、生物利用度低、水溶性差,以及由这些因素所引起的毒性作用与过敏反应等缺点。临床应用结果显示,多烯紫杉醇具有较紫杉醇更好的抗癌活性,构效关系研究主要归功于多烯紫杉醇C-13位侧链N上C-3′位叔丁氧羰基取代了紫杉醇C-3′位的苯甲酰基所致。因此,以多烯紫杉醇为先导化合物,围绕多烯紫杉醇侧链C-3′位N上基团进行结构修饰是完全合理而且必要的。本论文研究分为以下三方面的内容：首先,从阻断活性分子代谢失活的角度出发,在多烯紫杉醇易被代酣氧化失活的结构位点分别或同时引入氟原子,创新设计并合成了在多烯紫杉醇的C-3′位叔丁氧羰基上引入氟原子,以及分别在C-2位苯甲酰基间位或C-3′位苯环对位同时引入氟原子共9个氟代多烯紫杉醇目标化合物,目的是提高它们在体内的代谢稳定性,增强药效活性,改善多药耐药性或降低毒性等。研究结果表明,这些类似物相比多烯紫杉醇体现了类似的或更好的体外细胞活性和体内活性,降低了小鼠的急性毒性,增强了代谢稳定性并改善了药代动力学结果。尤其是C-3′位叔丁氧羰基上三氟代多烯紫杉醇类似物显示了最好的代谢稳定性和最小的血浆总体清除率。与预期吻合的活性结果很好的证实了氟代多烯紫杉醇类似物设计思想的合理性。目前该部分研究工作已在EJMC杂志上发表文章2篇。其次,在合成单氟代多烯紫杉醇目标化合物18a的过程中,意外发现了2个未知的活性终产物18a′和18a″,其前体收率分别为18%和20%。通过NMR、HMBC. HMQC等图谱分析和化学方法的对比,推断出它们的化学结构分别是C-3′位N甲酰氧基上2-(3-甲基丁基)和乙基取代的多烯紫杉醇类似物,而且在甲酰氧基直接相连的C-1″上均含有甲基或C-1″具有手性的结构特征。因此,根据这一特点和多烯紫杉醇的构效关系,设计合成了18个C-3′位N甲酰氧基上直接引入C-1″上至少连有一个甲基,或直接引入的C-1″具有手性特征且至少连有一个甲基的多烯紫杉醇目标化合物,目的是通过研究其构效关系,探索具有抗肿瘤活性的新结构类型多烯紫杉醇候选药物。实验结果表明,这一系列多烯紫杉醇类似物对人卵巢癌细胞株(SK-OV-3)有着和多烯紫杉醇相当或者略低的体外细胞活性。研究其构效关系,发现在多烯紫杉醇的C-1″位上连有烯基、炔基或苯基等不饱和基团且C-1″上连有甲基时,不利于多烯紫杉醇体外细胞活性的改善；而C-1″位上连有脂肪链烷烃且C-1″上连有甲基时,多数类似物表现出了和多烯紫杉醇相当的体外细胞活性。目前该部分研究工作申请发明专利1项,并已授权。此外,根据生物电子等排原理,将多烯紫杉醇侧链C-3′位N甲酰氧基替换成甲酰硫基或砜基,分别合成了13个C-3′位N甲酰硫基和12个C-3′位N砜基多烯紫杉醇目标化合物,以期获得具有抗肿瘤活性的新结构类型含硫多烯紫杉醇候选药物。实验结果表明,C-3′位N甲酰硫基多烯紫杉醇类似物对人胃癌细胞株(SGC-7901)和人卵巢癌细胞株(SK-OV-3)表现出了和多烯紫杉醇相当的体外细胞活性；C-3′位N砜基多烯紫杉醇类似物对人卵巢癌细胞株HO-8910、人乳腺癌细胞株MDA-MB-468、人胃癌细胞株SGC-7901均表现出了对肿瘤细胞增长较低的抑制率,而对肝癌细胞株BEL-7402则表现出和多烯紫杉醇对肿瘤细胞生长相当的抑制率。目前该部分研究工作已申请专利2项。在以上研究工作的基础上,本论文己选定一个四氟代多烯紫杉醇类似物(27c)作为新药研发的候选化合物,目前正在进行申请临床批文的实验研究；该项研究内容在本人博士期间已获得国家科技部创新药物平台侯选药物基金,国家自然科学基金,上海市科委中药现代化专项基金资助,对成功开发我国具有自主知识产权的新型抗肿瘤药物有非常积极的意义。