第一部分DTI-TBSS在2型糖尿病患者脑白质纤维结构改变的应用研究目的利用磁共振扩散张量成像(Diffusion tensor imaging, DTI)技术和基于纤维束示踪的空间统计(Tractbased Spatial Statistic, TBSS)的后处理技术,探讨2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)患者病变脑区的FA值、MD值及AD值,并与糖化血红蛋白(Hemoglobin A1c, HbA1c)水平作相关分析,观察后者对病变脑区白质的影响,并阐述其临床意义。材料与方法研究被试者96人,包括T2DM组48人及健康对照组48人,全部被试者均来自南方医院住院、门诊及体检病人。48例T2DM患者(男：18例,女：30例,年龄57.5±2.32岁),48例健康对照组(男：26例,女：22例,年龄：55.7±2.40岁)。两组被试者行MRI检查前均行临床相关检查,包括血液生化检查、神经系统检查、心电图、胸片及血压,血液生化检查包括空腹血糖(Fasting Blood-glucose, FDG)、 HbA1c、总胆固醇(Total Cholesterol)、甘油三酯(Triglyceride, TG)、高密度脂蛋白(High Density Lipoprotein, HDL)及低密度脂蛋白(Low DensityLipoprotein, LDL),并且搜集被试者的基础信息及病史。所有被试者均为右利手。所有T2DM患者均符合2010年美国糖尿病协会(American DiabetesAssociation,ADA)诊断与分类标准,包括1.HbAic≥>6.5%; 2.FDG≥7.0mmol/L (126mg/dL);3.OGTT试验2h餐后血糖≥11.lmmol/L (200mg/dL);4.有高血糖症状或者高血糖危象,且随机血糖≥11.1mmol/L (200mg/dL),若无高血糖的症状,标准中的1-3项应进行复查。所有T2DM患者均能配合MRI检查；无临床期认知功能减退；无合并其他内分泌疾患、精神及神经疾病或有中枢神经系统障碍的体征；无肝、肾功能不全、冠心病等疾病；常规MR扫描无异常,如果在磁共振液体衰减反转恢复序列(Fluid attenuated inversion recovery, F1AIR)及T2加权(T2WI)上见到任何白质改变,则采取ARWMC Wahlund评分规则；近2年内无TIA发作；无酒精、烟草依赖以及其他精神药物滥用；无糖耐量减低或空腹血糖受损、糖尿病急性代谢并发症等；无合并高血压;无高脂血症。所有正常对照组年龄、性别、文化程度及利手与T2DM组相匹配；无糖尿病史及各种潜在影响中枢神经系统的全身性疾病；血糖及血压、血脂正常；无酒精、烟草及药物依赖史；无神经及精神病史,常规颅脑MRI检查无明显阳性发现、神经系统检查无明确阳性体征。所有被试者参加本研究前均被告知本研究的相关内容,并签署知情同意书。所有被试者均采用美国GE SIGNA EXCITE 3.0T磁共振成像仪扫描进行DTI数据采集,使用标准八通道头颅线圈接收核磁共振信号。DTI数据采集之前均进行常规的全脑轴位T1WI、T2WI及FLAIR序列扫描,以排除脑内器质性疾病。DTI数据采集采用单次激发平面回波(single-shot echo-planarimaging,SS-EPI)序列,并行采集技术(array spatial sensitivity encoding technique, ASSET),得到覆盖全脑的轴位扩散加权图像。具体扫描参数如下：扩散敏感梯度方向为25个,扩散敏感系数b值为1000 s/mm2和0 s/mm2,翻转角(Flip Angle,FA)=90°,激励次数(NEX)=1,重复时间(TR)=12000ms,回波时间(TE)=75.5ms,视野(FOV)=24cm×24cm,矩阵(matrixsize)=128×128,层厚(thickness)=3. Omm,层间距(slicegap)=0mmm,扫描时间为5分36秒。DTI图像后处理采用基于纤维束示踪的空间统计(tract based spatial statistic,TBSS)进行处理分析。首先进行图像预处理,把所有被试者DICOM格式的原始图像转化为四维NIFTI格式。然后,在FSL (FMRIB Software Library, www.fmrib.ox.ac.uk/fsl,version 4.1.9)提供的固定工具包上进行DTI数据分析。主要步骤包括以下几点：(1)头动及涡流的校正：利用FSL软件FDT套件中eddycorrect函式对原始DTI数据进行校正；(2)脑mask的产生：根据每位被试者的B0图,利用FSL软件中BET套件产生各自的脑mask；(3)扩散张量的计算：通过FDT套件中的dtifit函式进行计算,包括部分各向异性(fractional anisotropy,FA)、平均扩散率(mean diffiisivity, MD)及轴向扩散系数(axial diffusivity,AD);(4)扩散张量数据分析：DTI数据与高分辨率T1WI矢状位全脑结构像相匹配,利用FSL软件中的randomise函式分别对T2DM患者组及正常对照组的FA值、MD值及AD值进行基于纤维束示踪的全脑显著性差异统计分析(参考TFCE (threshold-free clusterenhancement)演算法),在统计方法上通过permutation法,有效控制并校正在多重比较时寻找被试者之间FA图数值差异时可能会发生的FWE (family-wise error)概率,从而计算出T2DM患者组与正常对照组之间有显著性差异的白质区,P<0.05认为有统计学意义。对所有被试数据的统计分析,本研究利用拟合优度(K-S检验)及Levene方差齐性检验来评价两组数据的一致性,评价T2DM患者组与正常对照组之间年龄、受教育程度、血压及BMI的差异,若方差齐使用两独立样本t检验,不齐则采用t’检验。两组被试之间性别差异采用卡方检验评价。采用Pearson相关分析方法对T2DM患者组HbAl。水平与FA值、MD值及AD值作相关性分析,并作相关曲线图。以上所有分析均通过SPSS20.0完成。结果T2DM组小脑蚓、胼胝体、双侧背侧丘脑、右侧额叶、双侧扣带回、双侧额及顶叶的FA值较正常对照组降低,双侧丘脑及右侧颞叶的MD值升高,双侧背侧丘脑及左侧扣带回的AD值升高。病变白质区的FA值、MD值及AD值与HbA1。水平没有相关性,但作相关曲线图发现随着HbA1。水平升高,T2DM患者病变白质区有损伤更加严重的趋势,其中以双侧丘脑、右侧胼胝体及左侧扣带回的趋势更加明显。结论1.利用DTI-TBSS方法能对T2DM患者脑部白质进行全脑分析,比起过往研究所使用的ROI及VBA方法,其发现的病变脑区更为全面,定位更加精准；2.T2DM对患者的脑白质纤维结构是会造成损伤的,并且通过损伤纤维连接通路影响更多更广泛的脑区；3.T2DM患者病变脑区与AD相似,提示两者关系密切；4.T2DM患者的病变脑区白质损伤与HbA1。水平未见相关性,但曲线图可以看出,随着HbA1。水平增高,多个脑区的白质纤维损伤更加严重的趋势,以双侧丘脑、右侧胼胝体及左侧扣带回的趋势更加明显。第二部分高分辨T1成像对2型糖尿病患者脑皮层厚度改变的应用研究目的利用高分辨T1成像技术和DARTEL-VBM的分析方法,探讨T2DM患者脑皮层体积改变的情况,并与HbA1c水平作相关分析,观察后者对脑区皮层厚度的影响,阐述其临床意义。材料与方法研究被试者96人,包括T2DM组48人及健康对照组48人,全部被试者均来自南方医院住院、门诊及体检病人。48例T2DM患者(男：18例,女：30例,年龄57.5±2.32岁),48例健康对照组(男：26例,女：22例,年龄：55.7±2.40岁)。两组被试者行MRI检查前均行临床相关检查,包括血液生化检查、神经系统检查、心电图、胸片及血压,血液生化检查包括空腹血糖(Fasting Blood-glucose, FDG)、HbA1c、总胆固醇(Total Cholesterol, TC)、甘油三酯(Triglyceride, TG)、高密度脂蛋白(High Density Lipoprotein, HDL)及低密度脂蛋白(Low Density Lipoprotein, LDL),并且搜集被试者的基础信息及病史。所有被试者均为右利手。所有T2DM患者均符合2010年ADA诊断与分类标准,包括1.HbA1c≥6.5%；2.FDG≥7.0mmol/L (126mg/dL);3.OGTT试验2h餐后血糖≥11.1mmol/L (200mg/dL);4.有高血糖症状或者高血糖危象,且随机血糖≥11.1mmol/L (200mg/dL),若无高血糖的症状,标准中的1-3项应进行复查。所有T2DM患者均能配合MRI检查；无临床期认知功能减退；无合并其他内分泌疾患、精神及神经疾病或有中枢神经系统障碍的体征；无肝、肾功能不全、冠心病等疾病；常规MR扫描无异常,如果在磁共振液体衰减反转恢复序列(Fluid attenuated inversion recovery, F1AIR)及T2加权(T2WI)上见到任何白质改变,则采取ARWMC Wahlund评分规则；近2年内无TIA发作；无酒精、烟草依赖以及其他精神药物滥用；无糖耐量减低或空腹血糖受损、糖尿病急性代谢并发症等；无合并高血压；无高脂血症。所有正常对照组年龄、性别、文化程度及利手与T2DM组相匹配；无糖尿病史及各种潜在影响中枢神经系统的全身性疾病；血糖及血压、血脂正常；无酒精、烟草及药物依赖史；无神经及精神病史,常规颅脑MRI检查无明显阳性发现、神经系统检查无明确阳性体征。所有被试者参加本研究前均被告知本研究的相关内容,并签署知情同意书。所有被试者均采用美国GE SIGNA EXCITE 3.0T磁共振成像仪进行高分辨T1数据采集,使用标准八通道头颅线圈接收核磁共振信号。高分辨T1数据采集采用3D快速场回波序列(FFE),平行于正中矢状面得到全脑图像。具体参数如下：重复时间(TR)=6.9ms,回波时间(TE)=1.5ms, Prep Time=450ms, FA=12°, FOV=24cm×24cm,矩阵=256×256,层厚lmm,层间隔=0mm,NEX=1,扫描时间4分30秒。高分辨T1图像后处理采用DARTEL-VBM的分析方法。首先在SPM为平台的DARTEL工具箱中进行图像预处理,主要步骤如下：1.手动调整每一个原始结构图像；2.分害(segment):分割原始图像并获得*seg.sn.mat文件,将后者导入DARTEL内生成相应的灰质图像；3.制作灰质模板(create template):在DARTEL内完成；4.标准化(lormalization):所有被试者的灰质图像与灰质模板配准；5.调整(modulation):用Jacobian参数对灰质图像进行校正,以保证图像的真实性；6.平滑(smoothing):为了满足SPM统计假设及提高信噪比,采用8mm的半高全宽(foil width at half maximum,FWHM)的高斯核对分割后的灰质图像进行空间平滑；7.空间转化：平滑后的数据转化为MNI空间。预处理结束后,利用SPM8软件进行后续分析。SPM8软件的统计学分析采用逐像素单边检验的方法,以P<0.05为检验水准,得到每个像素的t值,采用FDR校正,以200mm3的体积阈值构成统计参数图,并以伪彩显示。在SPSS20.0软件中,采用Pearson相关分析方法对T2DM患者组HbAlc水平与全脑平均皮层厚度作相关性分析,并作相关曲线图。结果T2DM组全脑皮层厚度的均数较正常对照组小,但两者并没有统计学差异。进一步对所有受试者进行以10年为单位的年龄段分组(40岁以下及70岁以上人数很少,故排除)后两组统计分析亦未发现显著差异,但是年龄越小,两组之间的全脑皮层厚度均数差约大,这可能提示患者较正常人更早出现脑萎缩,而随着年龄增长,T2DM组与正常对照组全脑平均皮层厚度之间的均数差值越小,提示T2DM导致脑皮层厚度减小的效应可能没有随着年龄的增加而更加明显。本研究对比第一部分的TBSS试验,我们认为在较短病程的T2DM患者中,白质会较大脑皮层的损伤更加明显,这提示临床在患者的病程较早时期应该更加关注白质的损伤,特别是那些在常规MRI影像上是阴性的患者,他们的白质纤维可能已有损伤,而像背侧丘脑和胼胝体这些与多个脑区相互联系的纤维损伤,可能会引起患者的认知障碍。此外,T2DM患者全脑平均皮层厚度与HbAlc水平作相关分析,发现随着HbA1c水平越高,T2DM患者全脑平均皮层厚度减小趋势越明显。结论1.T2DM患者全脑皮层厚度的均数较正常对照组有所减小,但在统计学上并没有显著差异,可能与本研究的患者的病程较短有关；2.T2DM患者可能较正常人更早出现脑萎缩；3.T2DM患者在病程较早期白质损伤较大脑皮层明显,提示临床应该更加关注白质的损伤情况,特别是那些在常规MRI影像上是阴性的患者；4.HbAlc水平越高,T2DM患者皮层厚度有减小趋势。