【摘 要】
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研究背景:帕金森病（Parkinson’s disease,PD）在神经退行性疾病中是仅次于阿尔兹海默症的第二高发病率疾病,主要病理性特征为脑黒质多巴胺神经元路易小体的形成及变性死亡,特征性症状表现为静止性震颤、运动迟缓和肌张力障碍。既往的研究认为帕金森病与线粒体功能障碍、基因异常、炎症、环境等因素相关。近年来越来越多的研究指出自身免疫在帕金森病的病程中也起到关键作用。帕金森病人中脑黒质区神经炎症
【基金项目】
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国家自然科学基金（81671240）；
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研究背景:帕金森病（Parkinson’s disease,PD）在神经退行性疾病中是仅次于阿尔兹海默症的第二高发病率疾病,主要病理性特征为脑黒质多巴胺神经元路易小体的形成及变性死亡,特征性症状表现为静止性震颤、运动迟缓和肌张力障碍。既往的研究认为帕金森病与线粒体功能障碍、基因异常、炎症、环境等因素相关。近年来越来越多的研究指出自身免疫在帕金森病的病程中也起到关键作用。帕金森病人中脑黒质区神经炎症可能是一种自身免疫活化的结果。在自身免疫疾病中,主要组织相容性1型复合体（major histocompatibility complex 1,MHC-Ⅰ）作为抗原提呈蛋白起着促进多种疾病发生的关键作用。真核细胞表达MHC-Ⅰ后可以诱导T细胞对其产生攻击,使其凋亡。正常情况下中枢神经系统中MHC-Ⅰ只在胚胎期表达,主要与神经元突触的可塑性有关,参与神系统发育。近年来,有研究发现帕金森病人中脑黒质区多巴胺能神经元表达MHC-Ⅰ,而非多巴胺能神经元则未能检测到MHC-Ⅰ表达,提示MHC-Ⅰ的表达可能帕金森病的疾病发生与进展有关。或许是因为多巴胺能神经元表达了MHC-Ⅰ,使得该神经元受到免疫细胞攻击而发生凋亡。研究目的:1、在PD细胞模型上研究MHC-Ⅰ的表达及抗原提呈现象。2、在PD小鼠模型上研究多巴胺能神经元的抗原提呈及自身免疫活化现象。3、初步探讨多巴胺能神经元抗原提呈现象可能机制。研究方法:1、利用mpp+处理SH-SY5Y细胞建立PD细胞模型,检测MHC-Ⅰ表达情况,借此观察神经元抗原提呈情况。2、小鼠腹腔注射MPTP,构建PD动物模型,检测多巴胺能神经元的抗原提呈情况是否与细胞实验一致。再者,利用免疫荧光三标技术,观察表达多巴胺能神经元表达MHC-Ⅰ后,小鼠黒质是否出现自身免疫活化现象（CD8+T细胞浸润）。最后我们通过腺病毒技术下调黒质神经元MHC-Ⅰ表达,进一步观察黑质自身免疫活化情况。3、在免疫细胞中,线粒体抗原提呈与帕金森相关蛋白PINK1密切相关,我们将利用特异性siRNA敲低SH-SY5Y中PINK1蛋白表达,再予以mpp+处理构建PD细胞模型,检测细胞抗原提呈变化情况。研究结果:1、在PD细胞模型中,经mpp+处理过的SH-SY5Y细胞,MHC-Ⅰ的表达在核酸转录水平和蛋白水平都明显提高。2、在PD动物模型中,可观察到,受到MPTP处理的小鼠黒质多巴胺能神经元MHC-Ⅰ表达升高,而正常对照小鼠黒质多巴胺能神经元不表达MHC-Ⅰ。并且,PD模型小鼠的黒质可检测到明显的CD8+T细胞浸润,而正常对照组小鼠细胞毒性T细胞浸润明显减少。进一步利用腺病毒技术抑制黑质MHC-Ⅰ蛋白表达后CD8+T细胞浸润减少,多巴胺能神经元死亡减少。3、被敲低PINK1蛋白的SH-SY5Y细胞经mpp+损伤后,MHC-Ⅰ表达较对照组细胞更为明显。研究结论:1、多巴胺能神经元在正常情况下不表达MHC-Ⅰ,但是在PD细胞模型中,MHC-Ⅰ表达增加,出现抗原提呈现象。2、PD动物模型中多巴胺能神经元MHC-Ⅰ表达升高,激活自身免疫反应,加剧PD进展;进一步敲低MHC-Ⅰ表达可抑制自身免疫活化,减轻MPTP诱导多巴胺能神经元损伤。3、多巴胺能神经元发生抗原提呈现象与帕金森病相关蛋白PINK1有关。
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