5-HT4受体拮抗剂通过肠-脑轴加剧帕金森病小鼠神经病理的作用研究

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帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是常见的神经退行性疾病,PD病理特征是在黑质致密部区域的多巴胺能神经元退行性死亡,多巴胺(dopamine,DA)在纹状体内含量减少。神经炎症、α-突触核蛋白(α-synuclein)积累等机制可能参与PD的发病机制,但是PD的病因还未阐明。PD的临床症状主要是运动迟缓和肌肉强直。在典型的运动症状出现之前,如便秘、胃轻瘫等非运动临床症状就已出现。目前尚未有对PD患者有持久良好疗效的药物或者治疗方式。本实验室前期研究发现,在MPTP诱导的急性和亚急性PD模型小鼠中,除了纹状体DA的减少,神经递质5-羟色胺(5-HT)也显著降低。提示5-羟色胺能神经元系统可能参与PD的发生发展。5-HT必须结合相应的受体发挥作用,其中5-羟色胺4受体(5-hydroxytryptamine receptor 4,5-HT4R)具有调节胃肠道动力的功能,其激动剂在临床上常用于治疗便秘,也可缓解PD患者胃肠道症状。但是目前尚无5-HT4R对PD脑部病理的研究。首先通过RT-q PCR方法检测了PD模型小鼠脑内不同组织中5-HT受体的基因表达。结果显示,Htr4基因在下丘脑和海马表达减少。为了进一步探究5-HT4R在PD中的作用,选用5-HT4R拮抗剂GR 125487。在本研究中,选用8周龄C57BL/6J雄性小鼠,进行腹腔注射GR 125487三天,第四天对小鼠进行腹腔MPTP建立PD模型,后8天继续腹腔注射GR 125487。给药结束后观察小鼠运动和非运动症状。通过高效液相色谱法(HPLC)检测纹状体内神经递质含量、蛋白质印迹法(Western blot)检测纹状体内酪氨酸羟化酶(Tyrosine hydroxylase,TH)和JAK2/PKA/CREB表达、免疫荧光染色法(IF)检测多巴胺能神经元和胶质细胞数量、酶联免疫吸附实验(ELISA)检测细胞因子水平、高通量测序(16S r RNA)检测肠道菌群组成等实验方法以探究5-HT4R对于MPTP诱导的PD小鼠神经病理的作用。实验结果显示,GR 125487进一步加剧了PD模型小鼠的胃肠道蠕动减慢及运动功能障碍,可能通过抑制JAK2/PKA/CREB通路的活性来加剧黑质致密部中多巴胺能神经元的丢失,纹状体中二羟基苯乙酸(DOPAC)的含量减少,酪氨酸羟化酶(Tyrosine hydroxylase,TH)的表达减少。此外,GR 125487诱导加剧PD模型小鼠黑质致密部区域中星形胶质细胞的数量的增加,并加剧纹状体中TNF-α和IL-1β的释放,表明GR125487加剧了神经炎症。此外,16S r RNA测序显示GR 125487能够调节炎症相关的肠道菌群组成,GR 125487显著增加Akkermansia muciniphila和Clostridium clostridioforme的丰度以及降低Parabacteroides distasonis和Bacteroides fragilis丰度。综上所述,我们发现GR 125487可通过JAK2/PKA/CREB通路加重MPTP诱导的黑质纹状体神经退行性过程,并改变肠道微生物群组成。5-HT4R在肠道微生物-肠-脑轴中的作用有待进一步探讨,5-HT4R可能成为PD诊断和治疗的靶点。
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