多功能介孔二氧化硅与二硫化钼基纳米诊疗剂的制备与应用研究

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癌症作为目前临床上最棘手的疾病之一,已然成为人类生存的最大威胁。而蓬勃发展的纳米医学技术为癌症的治疗带来了新的曙光,利用纳米粒子制备合理的药物运输体系已成为纳米医学中的研究热点。与此同时,为了推动精准医疗的发展进程,在构建药物运输载体的同时,合理地融入多种具备癌症诊断功能的客体分子以及主动靶向肿瘤细胞功能的靶向配体,对于构建纳米诊疗剂也十分的重要。介孔二氧化硅纳米粒子(Mesoporous silica nanoparticles,MSN)凭借其出色的生物相容性、大的比表面积和孔径以及表面易修饰等优势,在构建药物运输载体方面有着得天独厚的优势。基于此,本课题首先拟用生物可降解的MSN(biodegradable mesoporous silica nanoparticles,bMSN)为药物载体,构建一种多功能纳米诊疗剂来实现对癌症的影像学诊断以及抗肿瘤药物的靶向运输功能。另一方面,由于具备良好的安全性以及较小的侵入性等优点,光热治疗(Photothermal therapy,PTT)也正逐步成为癌症治疗最为新兴的方法之一。因此,将光热剂与化疗药物结合继而发挥出具备光热-化疗的双模态治疗的功能,能够较好地解决单模式治疗疗效不足的问题。二硫化钼(Molybdenum disulfide,MoS2)作为近年来被广泛研究的光热剂之一,由于自身具备良好的光热性能,同时还能够产生较好的光声(Photoacoustic,PA)成像效果,使其在构建光热-化疗的双模态治疗体系方面有着巨大的潜质。因此,基于上述问题,本论文的研究工作主要从以下两个方面展开:(1)以bMSN为基础构建纳米诊疗剂,首先仿生制备的BSA-Gd/Au被修饰到bMSN表面来赋予其磁共振(Magnetic resonance,MR)成像与近红外荧光成像(Near-infrared fluorescence imaging,NIRFI)功能,随后偶联具有主动靶向多种肿瘤细胞功能的叶酸(Folic acid,FA)来提高KB肿瘤细胞对纳米诊疗剂的摄取量。通过TEM、红外光谱、Zeta电势等一系列表征手段证明了多功能纳米诊疗剂(bMSN-ss-GABA)的成功制备,体外降解实验证明bMSN在模拟肿瘤的酸性环境中有着最佳的降解效果。同时bMSN-ss-GABA还具备良好的生物相容性,并且由FA受体所介导的药物运输体系能够较好地促进KB细胞对抗癌药物(DOX)的摄取量。另外,bMSN-ss-GABA所表现出的良好的MR成像与NIRFI成像功能能够为肿瘤的治疗提供较好的影像学指导。在验证bMSN-ss-GABA在体内没有明显的毒性之后,结合化疗药物,载药粒子在动物水平仍然具有出色的药物靶向运输能力和化疗效果。因此,bMSN-ss-GABA的制备有望加快癌症诊疗的步伐。(2)利用具备光热效果和PA成像效果的MoS2为核心,在其表面涂覆聚多巴胺(Polydopamine,PDA),然后利用羟基和羧基与Fe离子的配位作用,制备拥有较高载药量的金属有机框架(Metal organic framework,MOF)。在将抗肿瘤药物DOX负载到MOF壳层以后,透明质酸(Hyaluronic acid,HA)被修饰到载药粒子表面来实现化疗药物DOX对4T1肿瘤细胞的靶向性递送。通过多种表征手段来验证药物载体MoS2-PMA的成功构建,并证明其具备良好的光热效果与光稳定性。同时,较好的MR成像与PA成像效果相结合能够增强肿瘤诊断的灵敏度。此外,在修饰HA后,体内和体外实验证明4T1肿瘤细胞对载药粒子的摄取量有明显的提升。最重要的是,光热-化疗的联合治疗方法在体内和体外都发挥了最佳的治疗效果。因此,构建的DOX@MoS2-PMA同时具备多模式诊断与治疗功能。综上所述,本论文首先以bMSN为基础构建多功能纳米载体用于癌症的诊疗,随后将MoS2与MOF结构相结合制备多功能纳米诊疗剂,期望上述研究能够促进可降解纳米载体的临床转换和癌症多模态诊疗的发展。
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