【摘 要】
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目的研究胞内磷脂酰肌醇激酶PI3Kγ在脓毒症急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）过程中发挥的作用及机制,为早期识别并干预脓毒症及脓毒症AKI提供新的潜在治疗靶点,有助于预防脓毒症AKI的发生,为脓毒症AKI的治疗提供了更多的思路和选择。方法1、临床:收集健康人和脓毒症患者的外周血标本,测定并比较不同人群外周血中内皮损伤黏附分子（细胞间黏附分子-1（intercellular
【基金项目】
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南通市重点学科支持项目（wx2017002）； 南通市卫生局科研项目（项目编号:MB2020036）PI3Kγ 抑制剂基于 Akt 信号通路改善内皮细胞损伤从而治疗脓毒症急性肾损伤的作用机制研究；
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目的研究胞内磷脂酰肌醇激酶PI3Kγ在脓毒症急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）过程中发挥的作用及机制,为早期识别并干预脓毒症及脓毒症AKI提供新的潜在治疗靶点,有助于预防脓毒症AKI的发生,为脓毒症AKI的治疗提供了更多的思路和选择。方法1、临床:收集健康人和脓毒症患者的外周血标本,测定并比较不同人群外周血中内皮损伤黏附分子（细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM-1）、血管细胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1）和多配体蛋白聚糖-1（Syndecan-1））的表达情况;并分析ICAM-1、VCAM-1和Syndecan-1表达水平的变化与脓毒症患者肾损伤之间的相关性。2、动物实验:通过盲肠结扎穿刺法（CLP）构建脓毒症模型,将小鼠分为假手术组、脓毒症组、脓毒症+PI3Kγ抑制剂组,CLP术后观察比较各组小鼠的生存情况,直至24小时处死小鼠,留取血液、腹腔灌洗液以及肾脏组织。进行荷菌量（CFU）及肾功能测定;肾组织切片HE染色比较三组小鼠肾损伤病理变化;测定肾组织中的炎症因子和内皮细胞损伤黏附分子ICAM-1、VCAM-1和VEGF的表达情况;阐明PI3Kγ对脓毒症小鼠肾损伤及肾内皮细胞损伤的影响,并探讨可能的机制。3、细胞实验:在体外培养人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells,HUVECs）,用LPS（10μg/m L）去刺激HUVECs细胞体外诱导脓毒症模型,用LPS和PI3Kγ抑制剂（CZC24832）分别刺激不同组细胞,并将细胞分为空白对照（NC）组、LPS组和LPS+CZC组,测定三组内皮细胞的PI3Kγ、Akt和ICAM-1、VCAM-1的蛋白表达水平;通过细胞功能实验检测三组内皮细胞的增殖、迁移及血管形成能力的变化。通过体外实验进一步探讨脓毒症期间PI3Kγ对内皮细胞活动及功能的影响,明确PI3Kγ在脓毒症AKI过程中发挥的作用及机制。结果1、脓毒症患者外周血中的内皮损伤黏附分子表达较正常人显著升高（P＜0.01）。2、脓毒症AKI患者外周血中的内皮损伤黏附分子表达较脓毒症非AKI患者显著升高（P＜0.05）。3、脓毒症期间,PI3Kγ/Akt信号通路被显著激活。4、抑制PI3Kγ表达后,脓毒症小鼠的存活率和细菌清除率均显著提高（P＜0.05）。5、PI3Kγ抑制后,脓毒症小鼠的血清Cr、BUN水平显著降低（P＜0.05）,肾脏炎症因子表达显著下降（P＜0.05）,肾组织病理学损伤明显减轻（P＜0.001）。6、与脓毒症组小鼠相比,给予PI3Kγ抑制剂的脓毒症小鼠的肾内皮细胞损伤显著改善（P＜0.05）,同时抑制PI3Kγ表达后,Akt表达显著受抑制（P＜0.05）。7、抑制PI3Kγ表达后,体外LPS诱导的内皮细胞损伤显著减轻（P＜0.01）。8、PI3Kγ抑制后,内皮细胞的增殖、迁移和血管形成能力均明显增强。结论内皮细胞损伤在脓毒症及脓毒症AKI发生发展过程中具有重要作用。脓毒症AKI过程中,肾脏内皮细胞损伤明显加重,并且抑制PI3Kγ的表达有助于减轻肾脏内皮细胞损伤从而减轻脓毒症AKI。PI3Kγ抑制剂通过Akt信号通路发挥减轻肾脏内皮细胞损伤的作用,有助于保护内皮细胞功能并修复内皮细胞损伤。表明PI3Kγ/Akt信号通路在脓毒症AKI疾病发展过程中发挥重要作用,对于调节内皮细胞功能、改善内皮细胞损伤至关重要。
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