【摘 要】
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癌症是世界范围内的重大公共卫生问题,已经严重威胁到人类的生命安全。根据2020年的全球癌症统计,肺癌发病率在恶性肿瘤中位居第二,在因癌症死亡的病因中位居第一。其中,非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）约占所有肺癌病例的85%,其5年生存率极低,几十年来一直没有得到提高。在目前有效的治疗手段中,化疗仍然是晚期NSCLC的标准一线治疗方法。由于病人对化疗药物
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癌症是世界范围内的重大公共卫生问题,已经严重威胁到人类的生命安全。根据2020年的全球癌症统计,肺癌发病率在恶性肿瘤中位居第二,在因癌症死亡的病因中位居第一。其中,非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）约占所有肺癌病例的85%,其5年生存率极低,几十年来一直没有得到提高。在目前有效的治疗手段中,化疗仍然是晚期NSCLC的标准一线治疗方法。由于病人对化疗药物易产生耐药和不良反应,寻找对NSCLC有效的新型抗肿瘤药物越来越迫切。据报道,叶黄素作为类胡萝卜素家族的一员,在乳腺癌和前列腺癌等几种肿瘤细胞中发挥抗肿瘤作用。然而,叶黄素在非小细胞肺癌中的具体作用鲜有报道,其潜在分子机制尚不清楚。【目的】:在体内外水平探讨叶黄素在非小细胞肺癌中的抗肿瘤作用及分子机制。【方法】:在体外使用0.1%DMSO或不同浓度叶黄素处理人NSCLC细胞A549和SPC-A1。通过CCK8实验、集落形成实验、Ed U染色和流式细胞术检测叶黄素对细胞增殖、细胞周期和细胞凋亡的影响。采用RNA测序（RNA-seq）技术检测对照组和叶黄素组A549细胞中差异表达的基因和信号通路。使用q RCR和western blotting技术检测叶黄素发挥抗肿瘤作用的相关m RNA和蛋白。彗星试验检测NSCLC细胞的DNA损伤。使用A549细胞建立裸鼠皮下异种移植瘤模型,研究叶黄素在体内的抑瘤作用。【结果】:叶黄素呈剂量依赖性显著抑制NSCLC细胞的增殖,将细胞阻滞在G1期,并诱导细胞凋亡。RNA-seq分析发现,p53信号通路在叶黄素处理的A549细胞中显著富集。Western blotting检测到ATR/CHK1/p53信号通路的激活。此外,ATR抑制剂和p53基因敲降处理部分恢复了叶黄素诱导的肿瘤抑制。另外,DNA损伤实验显示叶黄素呈剂量依赖性诱导NSCLC细胞发生DNA损伤。在体内,叶黄素能够抑制肿瘤生长,延长异种移植瘤小鼠的生存时间。【结论】:我们的研究结果表明,叶黄素能够通过诱导NSCLC细胞的DNA损伤并激活ATR/CHK1/p53信号通路发挥抗肿瘤作用。因此,叶黄素是一种有潜力的治疗非小细胞肺癌的药物。
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