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目的：本实验通过观察胰升糖素样肽1受体激动剂利拉鲁肽（LIR）对糖尿病大鼠海马组织NF-κB信号通路及抗氧化应激蛋白Klotho、PRX2表达水平的影响，探讨LIR对糖尿病大鼠海马神经元的保护作用及可能机制。 方法：1分组选取随机血糖≥11.1mmol/L的13周龄SPF级雄性GK（Goto-Kakizaki）大鼠24只作为实验组，将其随机分为模型组(DM，n=12)和利拉鲁肽干预组(LIR，n=12)。另选取与GK大鼠同周龄等体重的SPF级健康雄性Wistar大鼠10只作为正常对照组(NC)。2药物干预适应性喂养2周后LIR组给予LIR（400μg·kg-1·d-1）皮下注射，NC组和DM组给予等比例生理盐水皮下注射，共干预8周。3记录大鼠的一般资料及生化指标。4Morris水迷宫实验LIR干预8周后，应用水迷宫行为学实验检测LIR对DM大鼠空间学习记忆的影响。5制备标本及检测指标大鼠断头后快速取海马组织，-80℃冻存。行HE染色形态学实验，应用Western blotting方法检测各组大鼠海马组织p-IKKβ、p-NF-κB、NF-κB、Klotho、PRX2蛋白的表达水平。 结果：1各组大鼠一般资料及生化指标比较DM组、LIR组大鼠TC、LDL-C均显著高于NC组，而体重低于NC组，差异有统计学意义（F＝21.321~170.646，均P＜0.01），且LIR组较DM组大鼠体重显著降低[（373.41±20.37）vs（418.22±15.54），t＝104.350，P＜0.01]。DM组与LIR组间TC、LDL-C无统计学差异（均P＞0.05）。三组间HDL-C无统计学差异（P＞0.05）。与NC组相比，DM组24h尿量、FBG、FINS、HbA1c、TG、HOMA-IR显著升高（t＝-104.057~257.382，均P＜0.01），LIR组此6项指标数值较DM组显著降低（t＝-67.158~80.023，均P＜0.01）（表1）。2Morris水迷宫实验结果DM组大鼠在第1~4天的实验中，逃避潜伏期较NC组明显增加（t＝74.618~101.660，均P＜0.01），同时，在第5天空间探索实验时，DM组大鼠穿越平台次数和在目标象限内停留时间较NC组明显缩短（t＝-11.757、-79.467，均P＜0.01）。LIR组较DM组逃避潜伏期明显缩短（t＝66.436~104.310，均P＜0.01），穿越平台次数和在目标象限内停留时间明显增加（t＝-7.520、-51.997，均P＜0.01）（图1）。3HE染色结果NC组：海马神经元形态规则，呈圆形或卵圆形，细胞结构完整，排列整齐。DM组：海马神经元形态不规则，有棱角，细胞结构破坏（核固缩，染色质凝集，胞浆减少），排列紊乱，正常形态神经元数量较NC组明显减少。LIR组：上述病理学变化较DM组明显减轻（图2）。4Western blotting检测结果各组大鼠海马组织蛋白相对表达量：DM组海马组织p-IKKβ、p-NF-κB蛋白表达显著高于NC组，LIR组p-IKKβ、p-NF-κB蛋白表达显著低于DM组（t＝-44.859~-12.558，均P＜0.01）。各组间NF-κB蛋白表达无明显差异（t＝-0.611、0.313，均P＞0.05）（图3、图4）。DM组海马组织细胞浆NF-κB蛋白表达显著低于NC组，细胞核NF-κB蛋白显著高于NC组（t＝11.298、-47.355，均P＜0.01）；LIR组细胞浆NF-κB蛋白表达显著高于DM组，细胞核NF-κB蛋白表达显著低于DM组（t＝29.695、-46.683，均P＜0.01）（图5、图6）。DM组海马组织Klotho蛋白表达显著低于NC组，PRX2蛋白表达高于NC组（t＝8.298、-7.398，均P＜0.01），LIR组海马组织Klotho、PRX2蛋白表达高于DM组（t＝-13.059、14.113，均P＜0.01），LIR组海马组织Klotho蛋白表达与NC组相近（t＝-1.137，P＞0.05），PRX2蛋白表达显著高于NC组（t＝-28.055，P＜0.01）（图7、图8）。 结论：1LIR可改善DM大鼠的糖脂代谢及胰岛素抵抗，具有减重作用。2DM大鼠存在海马神经元损伤，出现认知功能障碍。3LIR可能通过抑制DM大鼠海马组织NF-κB信号通路，进而参与上调抗氧化蛋白Klotho、PRX2表达，减轻氧化应激，改善DM大鼠海马神经元损伤，发挥神经保护作用，预防与延缓糖尿病脑病（DE）的发生。