Tet家族蛋白是一种DNA双加氧酶(dioxygenase)，可氧化5-甲基胞嘧啶(5mC)，被认为在基因去甲基化和基因转录激活中发挥着重要的作用，从而成为表观遗传领域的新热点。Tet家族蛋白有Tet1、Tet2和Tet3三个成员，其表达谱式各不相同。为了深入研究Tet家族蛋白及其氧化产物5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)的生物学功能，制备了Tet1和Tet3的基因敲除小鼠模型　　结果显示，Tet1敲除的纯合小鼠可正常存活和繁育后代，其生长及各器官形态结构未见异常，但是成体神经发生的区域之一，即海马(DG)颗粒下区(SGZ)的神经干细胞/前体细胞(NSC/NPC)的增殖能力显著降低；同时，分离了成年小鼠海马，进行全基因组水平的基因表达及DNA甲基化测序分析，发现Tet1缺失会导致Galanin、Ng2、Ngb、Alox8、Alox12b等调节成体神经发生的基因表达下调，并伴随着启动子区域甲基化水平的上升。因此，在小鼠海马区域的成体神经发生过程中，Tet1对相关基因的DNA去甲基化和基因转录调控有重要的作用。　　Tet3敲除的纯合小鼠新生致死，出生后一天内死亡，体弱、平衡能力差；并且胃中无奶，表明吸奶行为缺陷。通过进一步的形态学分析，发现Tet3催化结构域的缺失导致新生小鼠的肺部、肾脏发育不良。肺部异常具体表现为肺泡面积小，肺泡壁偏厚，间质细胞增厚，可能导致呼吸衰竭，是致死的原因之一；肾小管则缺少刷状缘；而脑、心脏和骨骼的结构等未见明显异常。值得一提的是，当Tet3缺失的小鼠背景纯化至C57BL/6J时，出现EOB(eyelid open at birth)表型。这些结果暗示，Tet3对小鼠早期的正常发育是不可或缺的。　　同时缺失(DKO)Tet1和Tet3后，小鼠发育至妊娠中期(mid-estation)死亡，胚胎心脏发育受到严重的阻滞。在E11.5天，DKO心脏致密心肌层(compact myocardium)偏薄，肌小梁(trabeculae)发育不良，而且心肌细胞(cardiomyocyte)的增殖能力降低。有趣的是，还发现Tet1和Tet3双敲除的E9.5胚胎中，Is11阳性的多能性心肌前体细胞数量增多。与之相一致，从体内取囊胚，建立ES细胞系后进行体外EB(embryoid body)分化实验，结果显示，DKO ES细胞诱导产生的EB中，自发性跳动的区域比例大大降低，跳动频率明显偏慢；EB诱导第五天Is11表达显著上调，而诱导第十天成熟心肌细胞marker(如aMHC、βMHC、MLC2a)表达下调。此外，E9.5的DKO胚胎一半左右神经管不能闭合，E11.5时脑部发育异常。因而推测，在小鼠早期胚胎心脏和神经系统发育中Tet1和Tet3功能上有overlap，且二者通过氧化5mC介导的去甲基化对发育相关基因的激活至关重要。