论文部分内容阅读
目的:三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer,TNBC）作为乳腺癌的一种重要亚型,好发人群相对年轻,具有肿瘤分化差、侵袭性强等特点,即在早期阶段也易出现复发和转移,患者的预后差。TNBC具有较高的增殖活性、突变负荷以及基因组的不稳定性,因此也具有较强的免疫原性。TNBC具有独特的肿瘤微环境,影响着肿瘤的侵袭、进展和免疫逃逸等过程。而目前缺少有价值的预测TNBC预后的分子标志物,肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes,TILs）、PD-L1（programmed cell death-ligand 1,程序性死亡配体-1）和Globo H都是肿瘤免疫微环境中的重要分子,本研究分析了免疫相关指标TILs、PD-L1和Globo H的表达情况与早期三阴性乳腺癌预后的关系。方法:本研究经过筛选并最终纳入了 2010年至2014年间于中国医学科学院肿瘤医院接受治疗的300名早期TNBC术后患者,收集并记录每位患者的临床病理信息和随访信息。免疫组织化学法（Immunohistochemistry,IHC）检测肿瘤组织中PD-L1和Globo H的表达情况,评估HE切片中TILs的比例。采用卡方检验或Fisher精确检验对患者的人口学资料、临床病理特征进行描述性分析。对Globo H的表达情况与TILs和PD-L1之间关系进行相关性分析。Kaplan-Meier方法绘制Globo H对预后影响的生存曲线图,Log-rank检验组间差异。通过Wilcoxon秩和检验比较两组间的5年DFS率和5年OS率的差异显著性。COX 比例风险模型用于单因素和多因素回归分析,最终确定能够预测DFS和OS的独立预后因素。结果:Globo H在纳入的300例TNBC人群中的阳性率为16.1%。各临床病理特征在Globo H阳性和阴性组间分布无显著差异。PD-L1 阳性有118例（39.3%）,TILs≧60%有68例（22.7%）。Globo H的表达与PD-L1和TILs均无显著相关性。生存分析的结果显示,中位随访时间82.5个月,GloboH 阳性患者的DFS可能较Globo H阴性患者更差,但差异没有达到统计学意义（HR=1.322,95%CI 0.5673-3.079,P=0.477）,两组间的OS也未达到显著差异（P=0.815）。TILs≧60%的TNBC患者DFS 有显著获益（HR=0.34,95%CI 0.166-0.694,P=0.031）。PD-L1 阳性与早期 TNBC患者更好的生存预后相关,尤其是DFS的获益明显（HR=0.47,95%CI 0.252-0.875,P=0.03）。单因素和多因素分析显示,年龄大于55岁、有脉管癌栓、肿瘤大于2cm、伴有淋巴结转移都是影响DFS和OS的危险因素,而TILs≧60%和PD-L1阳性是改善DFS的保护性因素。淋巴结转移是预测DFS和OS的独立危险因素。TILs、PD-L1和Globo H均不是TNBC独立的预后因素。结论:TILs和PD-L1的表达影响了三阴性乳腺癌患者的预后结局,肿瘤组织的TILs比例在60%及以上或PD-L1表达阳性均能使三阴性乳腺癌的复发风险显著下降。Globo H的表达情况与早期三阴性乳腺癌患者的各临床病理因素之间无明显相关性。Globo H的表达情况对三阴性乳腺癌患者的预后无显著影响,不是其独立的预后因素。Globo H的表达与TILs和PD-L1表达之间没有显著相关性。但Globo H作为重要的肿瘤相关糖抗原分子,在肿瘤主动免疫治疗领域内可能会有非常大的潜力和广阔的应用前景。目的:三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer,TNBC）是一种侵袭性强、预后差的乳腺癌亚型,早期TNBC患者的复发死亡风险仍较高,化疗是其主要的治疗手段。但目前对于早期小肿块（TlabcNOMO）TNBC患者是否应给予辅助化疗仍存在争议。方法:基于美国SEER（Surveillance,Epidemiology,and End Results）数据库资源,我们筛选并收集了在2010年1月1日至2015年12月31日期间诊断的早期淋巴结阴性（TlabcNOMO）的三阴性乳腺癌患者共4565例。经过倾向性评分匹配（propensity score matching,PSM）后,最终对3214例患者进行分析。Kaplan-Meier法绘制了T1N0期TNBC患者的生存曲线,Log-Rank检验组间的差异。利用COX风险比例模型进行单因素和多因素分析,明确预后的影响因素。亚组分析绘制森林图,进一步观察了化疗对Tla、Tib和Tic期TNBC患者生存率的影响。结果:纳入患者中Tla、Tib和Tic期TNBC患者分别有424例、1040例和3101例。共有2760例（60.5%）患者接受了辅助化疗,分别占Tla、Tib和Tic患者的25.5%、56.0%、66.8%。接受了辅助化疗的Tla、Tib和Tic患者的5年乳腺癌特异性生存率（breast cancer-specific survival,BCSS）分别为97.8%、94.1%和94.5%,而未接受化疗的患者分别为97.2%、94.0%和89.9%。TlcNO期TNBC患者接受了辅助化疗后的5年BCSS有显著获益（94.5%vs 89.9%,P=0.004）,但对于Tla和Tib期患者,辅助化疗对预后无显著获益。结论:总体上早期小肿块TNBC患者的预后较好。Tic期TNBC患者从辅助化疗中获益明显,但Tla和Tib期患者无显著获益。需要更多的大规模临床试验来为T1N0期TNBC患者的治疗提供证据。