【摘 要】
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研究背景据统计,中国60岁及以上人群中阿尔茨海默症（Alzheimerdisease,AD）患者约为983万人[1],AD为中国愈加严重的老龄化社会带来了巨大的负担。AD是一种神经退行性疾病,其主要表现为记忆能力和认知障碍的进行性和不可逆性的丧失。内质网应激在许多神经退行性疾病的发生发展中起着重要作用。通过激活未折叠蛋白反应,内质网应激可以减少新蛋白质的合成,并促进已经合成的错误蛋白质降解。未折叠
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研究背景据统计,中国60岁及以上人群中阿尔茨海默症（Alzheimerdisease,AD）患者约为983万人[1],AD为中国愈加严重的老龄化社会带来了巨大的负担。AD是一种神经退行性疾病,其主要表现为记忆能力和认知障碍的进行性和不可逆性的丧失。内质网应激在许多神经退行性疾病的发生发展中起着重要作用。通过激活未折叠蛋白反应,内质网应激可以减少新蛋白质的合成,并促进已经合成的错误蛋白质降解。未折叠蛋白反应由三条信号通路组成,分别为IRE1α,PERK,ATF6信号通路。本实验室的前期研究中已经发现ATF6在APP/PS1小鼠（AD模型小鼠）脑中表达下调。在多种神经退行性疾病中,H2S生成酶CTH的表达水平较对照组降低。本实验室的前期研究发现APP/PS1小鼠脑中CTH的表达下调,ATF6在转录水平上调节CTH的表达。因此本研究提出的科学问题是ATF6及CTH是否影响AD的发生发展。本研究首先探讨ATF6和CTH在AD患者脑内的表达水平,之后探索ATF6调控CTH的机制,在动物水平上探究ATF6及CTH对于APP/PS1小鼠空间学习能力和记忆水平的影响。本研究进一步将ATF6和CTH与AD的发生发展联系在一起,为探究AD的分子机制提供新的思路。研究方法应用免疫组化检测ATF6和CTH在AD病例和对照组的表达水平;通过双荧光素酶活性实验,在293T细胞中验证ATF6对于CTH启动子上ATF/CRE位点“TGACGTCA”同源序列“tg”序列活性的影响;应用EMSA实验分析ATF6是否可以直接与“tg”序列结合从而调控其活性;应用行为学实验Morris水迷宫和Y迷宫探索ATF6敲除对于APP/PS1小鼠的影响;在ATF6-/-/APP/PS1小鼠侧脑室注射载有CTH序列的慢病毒,三个月后,通过行为学实验Morris水迷宫和Y迷宫测试该小鼠的空间学习能力和记忆水平,并通过western-blot检测CTH表达情况。研究结果AD病例皮层和海马中ATF6和CTH表达水平较对照组组显著降低;ATF6通过与CTH启动子上“tg”片段直接结合调控其转录激活。与APP/PS1小鼠相比较,ATF6-/-/APP/PS1小鼠的空间记忆和学习能力下降。在小鼠侧脑室注射CTH慢病毒可以缓解APP/PS1小鼠因为ATF6表达水平下降而影响的空间记忆和学习能力。研究结论ATF6可以通过调节CTH的表达影响阿尔茨海默模型小鼠的空间记忆和学习能力。
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