【摘 要】
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伊马替尼碱是一种治疗慢性粒细胞性白血病的一线药物,其合成工艺研究具有重要意义。未来制造业发展的方向为产品生产智能化、服务化,所以,研发快速、便捷的药物合成工艺非常
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伊马替尼碱是一种治疗慢性粒细胞性白血病的一线药物,其合成工艺研究具有重要意义。未来制造业发展的方向为产品生产智能化、服务化,所以,研发快速、便捷的药物合成工艺非常重要。微波加热能量利用率高、反应灵敏,已经在许多药物合成中应用,所以微波技术可能会对伊马替尼碱的快速合成产生积极影响。本文以2-氨基-4-硝基甲苯和对甲基苯甲腈为起始原料,经九步反应,以33%的总收率,合成出了伊马替尼碱。具体路线为:从2-氨基-4-硝基甲苯出发,先与氰胺反应合成胍,然后依次经过缩合反应、环合反应及硝基还原反应合成N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺中间体;从对甲基苯甲腈出发,依次经过苄位溴化反应、与N-甲基哌嗪的取代反应、氰基的水解反应以及羧酸的酰化反应合成4-(4-甲基哌嗪基甲基)苯甲酰氯中间体;通过酰胺化反应最终合成伊马替尼碱。其中本文在溴化反应、硝基还原反应及酰胺化反应中做出了重要改进。在此基础之上,本文在微波辅助的条件下,从3-乙酰吡啶出发,依次经过缩合反应、环合反应、还原反应以及酰胺化反应,以31%的总收率,合成出了伊马替尼碱。此外,本文还对各步反应的最佳反应条件进行了研究,并且通过核磁共振(NMR)及液相色谱-质谱联用(LC-MS)对相关产物进行结构及纯度的表征。
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